格列美脲治疗2型糖尿病的系统评价

韩 峰，厉 平，徐晚枫，许 多，李 玲，肇丽梅

格列美脲(Glimepiride，GM)是第三代磺酰脲类降血糖药。其主要作用机制是与β细胞胰岛素受体结合，选择性地与敏感ATP-K+通道作用，刺激胰岛素分泌，增加组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用［1-4］。本文采用循证医学的基本原理和方法，对格列美脲治疗2型糖尿病进行综合比较评估，旨在为临床应用该药治疗2型糖尿病提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究材料 用“2型糖尿病”、“格列美脲”检索中文期刊全文数据库(CNKI，1994-2010年)，显示方法为篇名显示。同时，采用文献追溯使资料尽可能详尽。最后，根据摘要查出与本研究相关的文献并获取全文。

1.2 文献纳入及删除标准

1.2.1 文献纳入标准 (1)研究类型:口服格列美脲的随机对照试验(RCT)或半随机对照试验(quasi-RCT)，不论其是否采用盲法，语种不限。(2)病例类型:所有纳入的病例符合以下条件:确切的糖尿病病史，病程常在6～10年以上;常伴有高血压，眼底可发现微血管瘤;不受糖尿病类型、年龄、性别、病程及种族的限制;排除原发性肾脏疾病、严重的心血管及肝脏原发性疾病等。(3)干预措施:除控制血糖、脂代谢紊乱和血压等药物治疗外，论文中明确报道治疗者采用口服格列美脲(剂量不限)，对照组采用常用降血糖药。

1.2.2 文献删除标准 (1)原始文献未设对照组;(2)重复发表的文献;(3)综述性文献;(4)原始数据不充足、实验设计不严谨的文献。

1.3 方法学质量评价 采用Cochrane系统评价员手册对RCT的4条质量评价标准:随机方法是否正确，分配隐藏是否充分，是否采用盲法，有无退出、失效及是否采用意向治疗分析。所有4条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性为最小，质量评为A级;若其中1条或多条不充分或未实施，则该研究存在偏倚的中等程度可能性，质量为B级;如果其中任意1条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在偏倚的高度可能性，质量为C级。

1.4 统计分析 应用Meta分析中连续变量及分类变量的统计学方法，包括异质性检验、发表偏倚、95%可信区间(CI)等。疗效采用治疗前后量表分的改变做比较。采用Revman 5.0软件做Meta分析。计数资料用比数比(Odds ratio，OR)和95%可信区间(95%CI)表示;连续数据用标准化均数差(SMD)、加权均数差(WMD)及95%可信区间表示。如果各研究间有统计学同质性，采用固定效应模式分析;如果各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模式分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 在CNKI-中国期刊网全文数据库中，共检索到172篇文献，全部为中文。按照纳入与删除标准，有17篇文献符合要求。删除无明显标准及重复文献3篇，最终纳入14篇［5-18］。纳入的患者全部为通过纳入标准确诊的糖尿病患者，共1604例。其中治疗组816例，对照组788例。治疗组为单纯格列美脲或含格列美脲的联合疗法，对照组为口服常用降血糖药或联合疗法。具体情况及Cochrane质量评价见表1。

表1 格列美脲治疗DN纳入基本情况

2.2 Meta分析结果

2.2.1 高密度脂蛋白(HDL-C) 有7个试验比较了格列美脲组与对照组在HDL-C方面的疗效。其中Meta分析显示，异质性检验差异有统计学意义(P=0.0006)，故采用随机效应模型进行效应量的合并，结果显示，与对照组相比，格列美脲可提高2型糖尿病患者的HDL-C水平(WMD=0.10;95%CI=0.04，0.17;P ＜0.01)。见图1。

图1 HDL-C森林图

2.2.2 LDL-C有5个试验比较了格列美脲组与对照组在LDL-C方面的疗效。其中Meta分析显示，异质性检验差异无统计学意义(P=0.61)，故采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，格列美脲可降低2型糖尿病患者的LDL-C水平(与对照组比较，WMD=－0.11;95%CI=－0.27，0.05;P ＞0.05)，见图 2。

图2 LDL-C森林图

2.2.3 TG有6个试验比较了格列美脲组与对照组在TG方面的疗效。其中Meta分析显示，异质性检验差异无统计学意义(P=0.67)，故采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，与对照组相比，格列美脲可降低2型糖尿病患者的TG(WMD= －0.36;95%CI= －0.59，-0.13;P ＜0.01)。见图3。

图3 TG森林图

2.2.4 TC有7个试验比较了格列美脲组与对照组在TC方面的疗效。其中Meta分析显示，异质性检验差异无统计学意义(P=0.76)，故采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，与对照组相比，格列美脲可降低DN的TC(WMD=－0.39;95%CI= －0.59，－0.19;P＜0.01)。见图4。

图4 TC森林图

2.2.5 C肽5个试验比较格列美脲组与对照组在C肽方面的疗效。Meta分析显示，异质性检验差异有统计学意义(P=0.01)，故采用随机效应模型进行效应量的合并，结果显示，格列美脲可升高2型糖尿病患者的C肽水平(与对照组比较，WMD=0.07;95%CI= －0.03，0.16;P ＞0.05)。见图5。

图5 C肽森林图

2.2.6 FBG有11个试验比较了格列美脲组与 对照组在FBG方面的疗效。其中Meta分析显示，异质性检验差异无统计学意义(P=0.16)，故采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，与对照组相比，格列美脲可升高2型糖尿病患者的FBG水平(WMD= －0.26;95%CI= －0.37，－0.14;P＜0.01)。见图6。

2.2.7 安全性分析 纳入的14篇文献中未见治疗组有低血糖、胃肠道及肝毒性等不良反应的报道，无从计算格列美脲治疗糖尿病的不良反应发生率。

图6 FBG森林图

2.3 敏感性分析和发表偏倚的评价

2.3.1 敏感性分析 分别在研究中逐一剔除单个独立研究时，剔除前后的分析结果差异无统计学意义，表明上述Meta分析结果较为可靠。

2.3.2 发表偏倚 (1)漏斗图:见图7。

图7 FBG漏斗图

从图7可以看出，指标FBG漏斗图形呈现不对称分布，这可能与检索方法、研究设计存在差异、许多阴性结果的文献研究不易发表以及纳入文献研究的方法质量较低有关。(2)失效安全数:失效安全数(Fail-safe number，Nfs)的意义在于，Meta分析有显著意义的结论需要多少个阴性结果才会使之逆转。即失效安全数越大，结论的可靠性越好，偏倚影响越小。本文以P=0.05水平计算失效安全数。Nfs 0.05=(∑Z/1.645)2-K。变量Z为每个独立研究得到的Z值，K为研究个数。对指标FBG纳入的11个试验算得，Nfs 0.05=(81.42/1.645)2-11=2536.8，远大于K值，说明要2537个以上的阴性结果才会使Meta分析有显著意义的结论逆转。

3 讨论

3.1 方法学质量 有2个试验提到了双盲，3篇文献提到了随访，绝大多数试验描述了随机分组方法，但所有试验均未提及分配隐藏。本资料纳入14篇文献，样本量偏小，未估算样本量。说明纳入研究的方法学质量有待提高。研究工作的质量和文献发表偏倚均会使Meta分析的可靠性受到影响。因此，仍存在一些不确定的问题需要设计良好、方法学质量更高的随机对照试验来解决。

3.2 疗效分析 对照药的选择合理与否，直接影响研究结论的科学性。不恰当的对照药降低了临床试验的真实性和可靠性，难以对结果进行评价［19］。现有的口服抗糖尿病药包括磺酰脲类、双胍类和葡萄糖苷水解酶抑制剂等，可引起低血糖、胃肠道反应等不良反应［20-21］。格列美脲对不同的血糖浓度反应较快，使血糖易于稳定控制，而且发生低血糖比例较少。本资料共纳入14篇文献，系统评价结果显示，格列美脲治疗2型糖尿病有效，能降低2型糖尿病患者的 TG、TC、FBG、LDL-C，同时，升高HDL-C、C肽。综上所述，格列美脲对2型糖尿病患者有保护作用，疗效值得肯定。但由于样本量有限，仍需深入的临床研究。

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