二甲双胍对奥氮平治疗精神分裂症患者血脂及体质量的影响

易 峰 苏旭江

奥氮平属于非典型抗精神病药[1],系噻吩苯二氮类衍生物,目前已被广泛应用于精神科临床,不仅对多巴胺受体、五羟色胺(5-HT)受体有较好的亲和力,对肾上腺素、乙酰胆碱及组胺 H1受体也有作用,并选择性地作用于中脑边缘系统D2受体和 5-HT2A受体,对 5-HT2A受体的亲和力相对强于 D2受体,对部分精神分裂症患者的脂代谢产生一定副作用,在众多研究中已有报道[2-4]。我们采用二甲双胍治疗服用奥氮平所引起的体质量增加及脂代谢紊乱,取得了一定的效果。

1 对象与方法

1.1 对象 共入组 64例,均为 2008年 12月-2010年 5月无锡市精神卫生中心的门诊或住院患者。入组患者随机分为治疗组及对照组各 32例。其中治疗组:男 18例,女 14例,平均年龄(28.53士 6.47)岁,平均病程 (8.54土 2.12)个月,服用奥氮平平均剂量为 (14.48± 2.56)mg/日,PANSS量表评分(46.36土 12.18)分,从服用奥氮平治疗至入组时增加的体质量平均为 (10.62士 7.04)kg。对照组:男 19例,女 13例,平均年龄(29.12士 7.32)岁,平均病程 (8.45土 2.12)个月,服用奥氮平平均剂量为 (15.42± 2.48)mg/日,PANSS量表评分(49.13土 11.15)分,从服用奥氮平治疗至入组时增加的体质量平均为(12.11士 7.06)kg。两组患者间年龄、性别、病程、量表评分入组前经统计学比较P均＞0.05,具有可比性。入组标准和排除标准:①符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版 (CCM D-3)的精神分裂症诊断标准;②年龄在 20～45岁;性别不限;③病程≤ 1年;④服用奥氮平时间≤1年,但在治疗期间体质量增加≥10%;⑤单一服用奥氮平治疗,目前为维持治疗中;⑥所有患者均为稳定期的患者,入组时阳性和阴性症状量表(PAN SS)总分≤60分;⑦所有患者在研究期间须保证至少有 1位监护人照顾;⑧排除高血压、心脏病、糖尿病以及肝、肾功能不全等重大躯体疾病;⑨排除妊娠或哺乳期妇女;（10）排除药物及酒精依赖。

64例患者中 5例因再住院或失访等原因而脱落,其中治疗组 3例(1例治疗第 6周时因精神症状加重住院、2例治疗第 4周后失访),对照组 2例 (1例治疗第 8周时入院治疗、1例被诊断为糖尿病)。所有患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 两组患者入组后第 1天即开始服用二甲双胍,第 1～4天晚饭后立即服用 250mg,第 5天起加至750mg/d,于 3餐后各服 250mg。所有患者维持服用的奥氮平剂量不变。必要时可合用小剂量的苯二氮罩类药物改善睡眠及盐酸苯海索对抗锥体外系不良反应。

1.2.2 评价方法 患者于治疗前和治疗第 4,8周末测量体质量,计算体质量指数 (BMI),测量空腹血糖(FBG),比较两组间各指标变化的差异。观察时间均为 8周。BMI=体质量 /身高 2(kg/m2)。另外在治疗前及治疗第 4、8周末各查血、尿常规、心电图及血脂。血脂标本为清晨空腹采静脉血 4ml,立即送检。血脂分析指标包括胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。 TC、TG采用酶法测定 ,试剂盒由科年公司提供;HDL、LDL采用消去法,试剂盒由北京利得曼公司提供。所有检测指标均在日立 7060C全自动生化分析仪上完成。8周末再给予 TESS评价药物副反应。

1.3 统计处理 全部数据采用 SPSS 11.5软件包进行统计。治疗前与治疗后各时点数据的比较采用配对t检验,计数资料采用检验。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后各指标测定值比较 见表 1。

表 1 两组患者治疗前后各指标测定值的比较(±s)

表 1 两组患者治疗前后各指标测定值的比较(±s)

注:内组比较:*P＜0.05,**P＜0.01;组间比较:△P＜0.01

组 别 体质量(Kg) BM I(Kg/m2) FBG(mmol/l) TC(mmol/l) TG(mmol/l) HDL(mmol/l) LDL(mmol/l)治疗组 (n=29) 治疗前 66.28± 6.81 24.63± 7.11 5.37± 1.42 4.67± 1.35 2.31± 1.15 0.82± 0.42 2.32±0.62治疗 4周末 65.79± 6.42 23.96± 7.11 4.28± 1.27 4.22± 0.82 2.01± 1.07 1.01± 0.37 2.09±0.57治疗 8周末 62.19±5.78** △ 21.31±6.02**△ 4.62±1.34 4.08±0.76* △ 1.97±0.84*△ 1.24±0.17*△ 2.23±0.54对照组 (n=30) 治疗前 66.84± 7.02 24.57± 7.22 5.28± 1.05 4.72± 1.21 2.42± 1.05 0.87± 0.38 2.42±0.58治疗 4周末 67.23± 8.13 24.87± 6.25 5.27± 1.03 4.86± 1.25 2.47± 1.12 0.84± 0.27 2.37±0.48治疗 8周末 68.24± 8.01* 25.23± 6.02 5.92± 1.36 4.85± 1.34 2.53± 1.32 0.78± 0.39 2.25±0.36

由表 1可见,与治疗前比较,治疗组患者在干预 8周末的体质量、BMI、TC、TG、HDL值均明显降低,差异均有统计学意义 (P均 ＜0.05或 ＜0.01),FBG无明显差异 (P均＞0.05);而对照组患者的体质量在治疗 8周末明显升高,差异均有统计学意义(P＜0.05),而 TC、TG、HDL无明显差异(P均＞0.05)。

两组间同期相比较,治疗后治疗组体质量、BMI、TC、TG、HDL值均较对照组有显著差异 (P均 ＜0.01)。

2.2 两组治疗后不良副反应比较 治疗组在治疗 8周末TESS评分为 (14.32± 5.63)分,而对照组 TESS评分为(15.35±4.26)分,两组间无明显差异 (t= 1.263,P＞ 0.05)。实验室检查均未见明显异常,两组主要的不良反应情况见表2。

表 2 两组患者主要不良反应比较(n)

3 讨 论

多项研究[2-4]均提示奥氮平可引起糖脂代谢的问题,本研究在治疗第 8周末时,出现 TC、TG的升高支持了既往的研究观点。而奥氮平对脂代谢和体质量的影响是复杂的,既往一些研究[5]表明奥氮平能抑制糖转运蛋白的活性,也可能是奥氮平与某些神经递质受体相互作用的结果,这些受体包括 5-HT2A、 5-HT2c、组胺 H1、α1和 α2肾上腺素、毒蕈碱 M受体等,但确切机制目前还不完全清楚。

本研究结果显示,治疗后治疗组患者的体质量、BMI明显下降,但对照组的体质量及 BMI增加较入组时明显增加,两组间相比较差异显著,说明二甲双胍能在一定程度上减轻奥氮平引起的体质量增加。这可能是由于二甲双胍不仅能够抑制肠道葡萄糖的吸收来减轻体质量,还能直接降低患者的食欲而减轻体质量[6]。国外也有研究显示,二甲双肌能减轻抗精神病药引起的体质量增加[7]。

研究结果还显示,治疗组患者在干预 8周末的 TC、TG、HDL值均明显降低,差异均有统计学意义;而对照组患者的TC、TG、HDL无明显差异,且两组间同期相比较,治疗后治疗组各值均较对照组有明显的差异,表明二甲双胍可以降低长期服用奥氮平引起的血脂升高。可能与二甲双胍可减轻游离脂肪酸的毒性作用,通过增加肌肉组织对葡萄糖的摄取,强化胰岛素的作用,抑制肝糖产生和降低血脂有关[8]。本研究还发现,二甲双胍治疗奥氮平所致脂代谢紊乱的不良反应主要是胃肠道反应,但不良反应少且轻微,其安全性高,无因不良反应退出治疗者。

综上所述,本研究认为二甲双胍治疗奥氮平所致体质量增加及血脂代谢紊乱有一定疗效,方法简便易行,患者乐于接受,值得临床应用。但本研究随访时间还不够长,疗效能否持久,尤其停用二甲双胍后疗效能否保持,均有待在以后的研究中进一步验证。

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