托吡酯对氯氮平所致糖脂代谢紊乱干预的研究*

周会爽 刘增龙 刘 敬 崔利军 苏丽惠 郑冬瑞 张云淑 毕 皓 李 娇

氯氮平属于非典型第二代抗精神病药,疗效确切,在国内应用十分广泛,非典型抗精神病药中我国目前应用最多的为氯氮平[1]。已经有不少的研究证实,氯氮平对精神分裂症患者血糖、血脂代谢均有不良影响[2]。Mukherjee等[3]发现,精神分裂症患者的糖尿病发病率为 15.8%,而同期一般人群仅为3.2%。第二代非典型抗精神病药物易引起糖代谢异常。国外一项 5年的随访研究显示[4],其发生率为 36.6%。托吡酯是一种心境稳定剂,可强化γ-氨基丁酸能,阻断 Ca2+通道抑制胃肠蠕动,减少摄食,增加能量消耗 ,引起恶心和厌食,而减轻体重[5-6]。在美国圣迭哥召开的第 65届美国糖尿病协会科学年会上公布的一项研究结果,控释托毗酯(CR topiramate)(I)能降低 2型糖尿病肥胖患者的糖基化血红蛋白(HbAlc)水平并降低体重[7]。本文通过前瞻性对照研究来验证托吡酯对氯氮平所致糖脂代谢紊乱干预的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 均来自河北省第六人民医院住院或门诊的病人,于 2007年 8月-2009年 3月入组。

1.1.1 入组标准 为服用氯氮平符合 ICD-10《精神与行为障碍分类》[8]临床描述与诊断要点诊断标准的精神分裂症患者 72例,正在稳定服用治疗或维持剂量。①家属及患者主诉在服药后体质量明显增加 ,体质量指数(BMI)=体重 /身高米2≥25.0[6];②年龄 16～60岁;③空腹血糖 ＜ 8.4mmol/L;④氯氮平剂量不小于 75mg/d;⑤性别不限。

1.1.2 排除标准 ①空腹血糖＞8.4mmol/L;②既往有高血脂史、冠心病等器质性疾病史;③肥胖非氯氮平所致者;④排除伴有严重的躯体疾病;⑤排除服用可能引起体重变化的药物者或参加瘦身锻炼者;⑥排除符合酒精、药物依赖、器质性精神障碍及智能障碍诊断标准患者;⑦排除妊娠或哺乳期妇女,或计划妊娠者。

1.1.3 人口学资料 将 72例符合入组标准的患者按照随机数字表法平行分配至氯氮平合并托吡酯治疗组(研究组)和单纯氯氮平治疗组(对照组),观察期 6月。其中 14例因经济原因中途脱落,研究组脱落 9例 ,对照组脱落 5例,实际完成 58例,研究组 27例,对照组 31例,经i2检验和t检验,两组患者的年龄、身高、男女性别比例、婚姻状况、受教育年限、总病程、入组时体重指数的差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 托吡酯(西安杨森制药有限公司生产,25mg/片,100mg/片 ),氯氮平 (宁波大红鹰药业公司生产,25mg/片 ),托吡酯起始量为 25mg,每 3～7天增加 25～50mg,渐至 100～ 300mg/d。入组后原服用的抗精神病药物及原有生活方式保持不变,不可同时应用其他减肥措施,如控制饮食,增加运动等。

1.2.2 评定工具 于入组时检测体重、腰围、血糖、血脂、UKU不良反应量表。于治疗的每个月末测体重、腰围(经脐周腹围)、空腹血糖,计算 BM I;于 2、4、6个月末查 U KU不良反应量表和血脂。

1.2.3 调查工具 自制一般人口学资料调查表,UKU不良反应量表。

1.3 统计处理 使用 SPSS 11.5进行数据统计分析。使用的统计方法包括:描述统计、t检验、i2检验,以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血糖、血脂、体重的比较 在基线两组血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和体重均无显著性差异(P＞0.05);在 2个月末和 4个月末时两组血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和体重均无显著性差异(P＞0.05),第 6个月末研究组的血糖显著低于基线,且显著低于对照组,两组的血糖水平有统计学意义(t=-2.54,P＜0.05),第 6个月末研究组的甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白显著低于基线,且显著低于对照组,研究组与对照组相比有统计学差异(t分别=-2.15、-2.54和5.22,P＜0.05)。对照组的体重在 2、4个月末和 6个月末是逐渐增加的,而研究组的体重在 2个月末、4个月末和 6月末是逐渐降低的,且明显的低于对照组,而且两组在第 6个月末开始显示出统计学差异(体重t=-2.18,P＜0.05),见表 1。

表 1 两组治疗前后体重、血糖、血脂的比较(mmol/L)(x±s)

2.2 两组不良反应的比较 研究组 UKU不良反应量表评分(9.6±2.4);对照组 (9.4±2.26),两组经t检验差异无统计学意义(t=1.463,P＞ 0.05)。但在精神及神经系统不良反应中,研究组记忆障碍 4例,对照组为 12例,运动减少研究组出现 18例,对照组 12例 ,在做梦增多方面研究组出现 19例,对照组 11例,经卡方检验差异具有统计学意义(i2=4.1247,4.5171,4.7177;P＜0.05)。在自主神经系统和其他方面两组无统计学意义。

3 讨 论

精神分裂症是一种高复发性的精神疾病,其治疗分为急性期的治疗、强化治疗和维持治疗,维持治疗是预防复发的有效措施,然而长期服用抗精神病药物可导致患者糖、脂代谢紊乱,增加糖尿病、冠心病及动脉硬化等的发病风险[9]。Hagg等报道了氯氮平[10]治疗的病人有糖耐量异常或糖尿病的发生率比使用传统抗精神病药物的病人高。Popkin MK等[11]发现氯氮平致 2型糖尿病的发生率在 1年内为 14.6% ,3年内为18.5%,5年内为 23.1%。氯氮平致糖、脂代谢紊乱的可能作用机制[12]是:拮抗 5一羟色胺受体,拮抗组胺受体 ,拮抗多巴胺受体,促进或抑制胰岛素分泌,对葡萄糖转运蛋白的抑制作用等。

本文研究结果显示,精神分裂症患者经氯氮平治疗后血糖水平确实有不同程度的升高,但是大多数病例均未达到糖尿病诊断水平;只有 2例血糖水平达 7.84mmoL/L和 7.68 mmoL/L.甘油三酯水平从对照组观察由基线(2.14±0.83)增加到 6个月末(2.20± 0.56),但无统计学意义;但是高密度脂蛋白下降较明显,由基线(0.90±0.17)降到 6月末(0.75±0.18)。本研究显示氯氮平合并托吡酯治疗后,研究结束时,病人的体重降低了,血糖、甘油三酯及高密度脂蛋白与基线相比均有统计学意义(P＜0.05),说明托吡酯可影响氯氮平所致的糖脂代谢紊乱。魏洪妍等[13]研究发现,托吡酯能提高大鼠血清瘦索水平,从而降低体质量,影响糖脂代谢,其具体的机制尚不清楚,有待今后进一步研究。本研究还发现,两组 UKU不良反应量表评分经t检验差异无统计学意义(t=1.463,P＞0.05)。说明托吡酯安全性高,依从性好。

综上所述,本研究认为托吡酯辅助治疗干预氯氮平所致体重,糖、脂代谢紊乱均安全有效,方法简便易行,患者乐于接受,可在临床推广应用。当然,本研究随访时间还不够长,疗效能否持久,是否适用于其他抗精神病药物所致的代谢紊乱,均有待在以后的研究中进一步验证。

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