辛伐他汀对慢性心力衰竭患者血清对氧磷酶-1及氧化应激水平的影响

谷藏言 尚占铎 王 帅 韩 华 陈居奎 田惠玉

(河北省辛集市第一医院ICU，河北 辛集 052360)

辛伐他汀对慢性心力衰竭患者血清对氧磷酶-1及氧化应激水平的影响

谷藏言 尚占铎1王 帅 韩 华 陈居奎1田惠玉2

(河北省辛集市第一医院ICU，河北 辛集 052360)

目的 探讨辛伐他汀对慢性心力衰竭患者血清对氧磷酶-1及氧化应激水平的影响。方法选择慢性心力衰竭、心功能Ⅳ级患者80例，随机分为对照组(40例)和治疗组(40例)，对照组给予常规三联基础疗法，治疗组在对照组治疗基础上给予辛伐他汀20 mg，每日1次口服，2组均治疗28 d。另选择同期体检正常者30例为正常对照组。观察对氧磷酶-1(PON-1)、总抗氧化物(TAS)及过氧化脂质(LPO)水平变化。结果 治疗组和对照组治疗前血清PON-1及TAS较正常对照组明显降低，LPO明显升高，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05);2组治疗后血清PON-1及TAS水平均升高，LPO水平均下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05);2组治疗后治疗组血清PON-1及TAS升高水平与LPO下降水平均优于对照组，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 辛伐他汀可以提高血清对氧磷酶-1的水平，调节机体的氧化应激水平，改善慢性心力衰竭的预后。

心力衰竭;慢性病;对氧磷酶-1

慢性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)作为各种心脏病的终末阶段，严重威胁着患者生活质量和生命健康，因此积极有效的干预对改善患者预后有重大意义。越来越多证据显示，对氧磷酶-1(paraoxonase-1，PON-1)可以降低脂蛋白和细胞上氧化脂质的生物学活性，在体内具有抗氧化和抗炎作用［1］。现代研究表明，PON-1活性降低和氧化应激增强与心血管疾病密切相关。总抗氧化物(total antioxidant status，TAS)反应机体抗氧化能力，过氧化脂质(lipid hydroperoxide，LPO)反应机体氧化应激状态，二者共同反应机体的氧化应激水平。辛伐他汀除具有调脂作用之外，还具有抑制炎性反应、调节免疫功能、抗氧化、改善内皮功能、调节神经体液反射、抗心室重构等心血管系统多效性作用［2］，但是否对血清PON-1及氧化应激水平变化产生影响，目前研究尚少。2008-06—2009-06，我们采用辛伐他汀联合三联基础治疗CHF患者40例，并与常规三联基础治疗40例及同期体检正常者30例对照组观察，探讨辛伐他汀对CHF患者血清PON-1、TAS及LPO水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例CHF患者均为我院内科住院患者，随机分为2组。治疗组40例，男21例，女19例;年龄44～72岁，平均(58.9±9.7)岁;病程 6～17年，平均(9.0±6.5)年;原发病:原发性高血压 13例，冠心病 19例，风湿性心脏病8例。对照组40例，男23例，女17例;年龄45～67岁，平均(57.6±8.5)岁;病程5～18年，平均(10.0±5.4)年;原发病:原发性高血压11例，冠心病 20例，风湿性心脏病9例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。另外选择本院同期体检正常者30例作正常组，男18例，女12例;年龄44～72岁，平均(59.1 ±8.2)岁。

1.2 诊断及排除标准 依据“慢性心力衰竭诊断治疗指南”［3］确诊，且心功能按美国纽约心脏病学会(NYHA)分级标准［3］为Ⅳ级者。排除3个月内脑血管意外、严重肝肾疾病、急性心肌梗死、肺栓塞、感染性疾病、原发性醛固酮增多症、甲状腺功能亢进及肿瘤等患者。

1.3 治疗方法 对照组予常规三联基础治疗，包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、利尿剂及洋地黄类制剂。治疗组在对照组治疗基础上加辛伐他汀片(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20010676)20 mg，每日1次口服。2组均连续治疗28 d。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 仪器及试剂 PON-1、TAS及LPO试剂盒(96人份，南京建成生物研究所)，离心机B600A(保定白洋淀离心机厂)，电热恒温水浴箱(北京DR-HW-I型)，紫外线可见分光光度计(北京TU-1800PC型)，全自动生化分析仪(美国产Backman DXC800)，辛伐他汀。

1.4.2 血清标本采集及检测 所有CHF患者均于治疗前后、正常组于入选后次日隔夜空腹取外周静脉血10 mL，置于密闭干燥管中，注入10%乙二胺四乙酸二钠30 μL和抑肽酶 40 μL，混匀，2 h内于 4 ℃、3 000 r/min离心10 min，分离血清，立即冻存于-80℃低温冰箱中备用。用分光光度法测定对硝基酚(黄色化合物，在412 nm处有吸收峰)的生成量，反映PON-1的活性水平;TAS全自动生化分析仪检测;LPO采用氧化亚铁-二甲酚橙分析法(FOX方法)进行检测。

1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5统计学软件，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验。

2 结果

3组PON-1、TAS及LPO水平变化比较见表1。

表13 组PON-1、TAS及LPO水平变化比较±s

表13 组PON-1、TAS及LPO水平变化比较±s

与正常组比较，*P ＜0.05;与本组治疗前比较，△P ＜0.05;与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

治疗组(n=40)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 正常组(n=30)对照组(n=40)PON-1(U/L) 172.93 ±16.34* 224.54 ±13.52△# 167.91 ±15.89* 185.56 ±14.53△291.09 ±32.40 TAS(mmol/L) 1.12 ±0.09* 1.48 ±0.07△# 1.01 ±0.07* 1.21 ±0.05△ 1.64 ±0.08 LPO(mmol/L) 6.96 ±0.86* 4.05 ±0.36△# 6.74 ±0.64* 5.43 ±0.65△3.87 ±0.56

由表1可见，2组治疗前PON-1、TAS及LPO水平与正常组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。2组治疗后PON-1、TAS及LPO水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，且2组治疗后组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，治疗组改善优于对照组。

3 讨论

CHF是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，发病率高，危害性大，预后不良。氧化应激是指机体活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)产生过多或清除能力下降，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致潜在性损伤的病理过程［4］。氧化应激主要通过氧化作用诱导血管基因表达，促进局部炎症反应和细胞增殖，从多方面参与动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生与发展。长时间心肌缺血缺氧时，腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)生成减少，细胞内钙离子(Ca2+)超载，单电子还原生成氧自由基增多;神经内分泌激活，儿茶酚胺产生增加，自氧化产生大量ROS;ATP降解产物增多，Ca2+依赖性蛋白水解酶激活，最终产生大量氧阴离子(O2-)。ROS的大量产生直接损伤心肌细胞及其超微结构，破坏膜完整性，从而心肌舒缩功能障碍［5-6］，影响心力衰竭的发生发展。现代研究表明，心力衰竭伴随着氧化应激水平升高，二者呈正相关［7］。

PON-1又称芳香基二烷基磷酸酯酶(aryldial-kylphosphate)，是高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)的重要组成部分，主要在肝脏合成，能水解有机磷酸盐、芳香酯、内酯以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中脂质过氧化物等多种底物［8］。现代研究证实，PON-1可通过抑制HDLC脂质过氧化，抑制泡沫细胞及粥样斑块的形成［9］，减少巨噬细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亚基p47phox向细胞膜易位，抑制NADPH氧化酶活性，减弱巨噬细胞释放氧自由基和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的能力［10］等机制降低机体氧化应激水平。氧化应激水平增强可减弱PON-1活性，二者相互作用，影响心力衰竭的发生发展。

辛伐他汀是甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，不仅可以降低血清中胆固醇，尚具有降低金属蛋白酶活力、抗感染、提高一氧化氮(NO)生物利用度、修复受损血管内皮、抗血栓、改善纤溶和神经保护等多效性作用［11］。动物实验研究表明，他汀类药物能够减少三磷酸鸟苷结合蛋白的异戊烯化，减少血管平滑肌和心肌细胞中NADPH氧化酶相关的ROS产生，从而减轻氧化应激反应，对心肌细胞有保护作用［12］。

本研究结果显示，CHF患者血清PON-1及TAS水平明显降低，LPO水平明显升高，应用辛伐他汀治疗后，患者血清PON-1及TAS水平升高，LPO水平下降，提示CHF患者机体处于氧化反应增强状态，而辛伐他丁可以提高机体的抗氧化能力。大量的LPO及ROS可以不断地加速心力衰竭的进展，而他汀类药物通过其升高血清PON-1水平、降低氧化反应来阻止 ROS的产生，从而改善心功能［13］。

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Effect of Simvastatin on serum paraoxonase-1 and oxidative stress levels in patients with chronic heart fail-ure

GU Cangyan*，SHANG Zhanduo，WANG Shuai，et al.*ICU，First Hospital of Xinji City，Hebei，Xinji052360

ObjectiveTo investigate the effect of Simvastatin on serum paraoxonase-1 and oxidative stress levels in patients with chronic heart failure.Methods80 chronic heart failure patients with cardiac function gradeⅣ were randomly divided into control group(n=40)and treatment group(n=40).The control group

of conventional triple basic therapy.Patients in treatment group were treated by Simvastatin，20 mg，once a day on the basis of treatment of control group.The course was 2 days in two groups.30 healthy volunteers at the same period were selected as normal control group.Serum paraoxonase-1(PON-1)was measured by spectrophotometry.Total antioxidant status(TAS)was detected by automated analyzer.Lipid peroxide(LPO)was measured by FOX before and after treatment.ResultsSerum PON-1 and TAS in treatment group and control group were lower than those in normal control group before treatment(P＜0.05).The level of LPO was higher(P＜0.05).The levels of serum PON-1 and TAS after treatment were increased as compared with those before treatment in treatment group and control group(P＜0.05).LPO was decreased after treatment(P＜0.05).The improvement of levels of PON-1，TAS and LPO in treatment group were superior to those in control group(P＜0.05).ConclusionSimvastatin may increase the level of serum paraoxonase-1，regulate the body＇s oxidative stress level，and improve the prognosis of chronic heart failure.

Myocardial failure;Chronic disease;Paraoxonase-1

R541.61;R345.61;R977.3

A

1002-2619(2011)11-1752-03

1 河北省辛集市第一医院内科，河北 辛集 052360

2 河北医科大学第一医院ICU，河北 石家庄 050031

谷藏言(1966—)，女，副主任医师，硕士。从事内科临床工作。

2011-09-02)