利培酮与舒必利对精神分裂症患者血脂代谢的影响

黄建萍 ，崔东红 ，张 晨 ，王祖承 ，粟幼嵩 *

1.上海市闵行区精神卫生中心，上海 201100；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030

精神分裂症是一种常见的精神疾病，其终生患病率约为1%，给个人、家庭和社会带来了极大的负担[1]。绝大多数患者需要长期服药以稳定病情，而药物的毒性反应却直接影响着患者服药的依从性，造成疾病的复发，尤其是代谢综合征（MS）。MS是一种涉及多种代谢异常、与心血管病紧密联系的疾病状态，其中以肥胖（超重）、血压、血糖和血脂异常四项为突出，患者因心脑血管事件死亡的危险性显著增加[2]。舒必利和利培酮分别是是目前应用较为广泛的抗第一代和第二代精神病药物。直到到目前为止，利培酮与舒必利对分裂症患者血脂代谢的影响研究结果并不一致，故本研究对精神分裂症患者使用利培酮或舒必利治疗8周后空腹血胆固醇及三酰甘油进行研究，以期进一步了解利培酮与舒必利对精神分裂症患者脂代谢的影响，并研究这些影响有无性别差异，为临床用药提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2008年1月～2010年1月在上海市闵行区精神卫生中心住院的符合DSM-IV诊断标准的精神分裂症患者，入院前1个月未服用过抗精神病药物，住院后予利培酮或舒必利治疗至少8周，入院时无高血压病、糖尿病、高血脂症及严重的肝肾重要脏器疾病史。排除酒精依赖和药物依赖者。

1.2 方法

1.2.1 研究方案 自制人口学资料调查表，入院用药前查空腹胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）浓度；用药8周后复查空腹TC、TG浓度。所有患者均统一饮食。

1.2.2 给药方案 治疗药物均从小剂量开始，利培酮起始剂量1 mg/d，约 7 d 达到治疗剂量 4～6 mg/d，平均（4.7±1.3）mg/d；舒必利起始剂量0.2 g/d，约7 d达到治疗剂量0.8～1.0 g/d，平均（0.88±0.14）g/d。必要时可合用小剂量苯二氮艹卓类药物及盐酸苯海素（安坦）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件包进行统计学处理，数据以均数±标准差（x±s）表示。一般人口学资料采用独立样本t检验（年龄）或χ2检验（性别）；各组治疗前后血脂浓度的比较采用配对t检验；性别间差异比较采用独立样本t检验；利培酮和舒必利对血脂的改变程度的差异采用独立样本t检验。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

共入组547例患者，其中，利培酮组427例，男233例（52.22%），女 194 例（47.78%），平均年龄（32.57±9.74）岁； 舒必利组 120例，男 67例（55.83%），女 53例（44.17%），平均年龄（31.95±8.18）岁。两组间平均年龄、男女比例、组间及组内性别间各实验室指标差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者或其家属均对本研究知情，并签署知情同意书。

2.2 患者治疗第8周末与治疗前血脂浓度的比较

见表1。由表1可见，经过8周利培酮治疗后，利培酮组血胆固醇明显升高（t=2.94，P=0.003）、血三酰甘油明显升高（t=2.56，P=0.011），差异均有统计学意义。舒必利组治疗后血胆固醇明显升高（t=2.35，P=0.019）、血三酰甘油明显升高（t=2.16，P=0.032），差异均有统计学意义。但治疗前后利培酮组与舒必利组血胆固醇及三酰甘油均在正常范围内。

2.3 治疗第8周末两种抗精神病药对血脂影响程度的比较

由表1可见，利培酮组与舒必利组之间治疗前后各指标差值经独立样本t检验：对血胆固醇的影响程度为利培酮组＞舒必利组，差异有统计学意义（t=3.24，P=0.001）；而对三酰甘油的影响程度，利培酮组与舒必利组比较，差异无统计学意义（t=2.27，P=0.021）。

表1 各组治疗前后血脂的变化与两组之间对血脂影响程度的比较（x±s，mmol/L）

2.4 两组患者治疗第8周末对血脂影响程度男女之间的比较

见表2。由表2可见，两组血脂变化男女性别之间比较中，利培酮组男性患者血胆固醇及三酰甘油的升高程度显著高于女性（t=2.47，P=0.015；t=2.29，P=0.023）；舒必利组治疗前后的改变程度男女间比较，差异无统计学意义 （t=1.77，P=0.078），而女性TG升高的程度显著大于男性患者（t=3.11，P=0.002）。

3 讨论

抗精神病药物对于精神分裂症患者血脂代谢的影响越来越受到关注，因为引起的血脂代谢紊乱会增加心血管疾病的风险，影响患者预后转归[3]。但是国内外对于利培酮和舒必利对血脂代谢影响研究方面的研究结果并不一致。如吴仁容等[4]和刘俊彪等[5]研究发现利培酮和舒必利对TC、TG升高作用不明显。国外Citrome等[6]的研究也得到同样的结果。然而另外一些研究却得到相反的结论。如国内刘燕[7]等研究发现利培酮治疗后TC、TG均显著升高，差异有统计学意义。陶建青等[8]对国内8项研究做的荟萃分析也证明利培酮治疗12周内TC、TG均显著升高。国外Kraus等[9]研究也发现经过利培酮治疗后患者TC、TG均显著升高。

表2 按性别分组后，利培酮治疗8周前后血糖、血脂测定结果的比较（x±s，mmol/L）

本研究通过对分裂症患者，使用利培酮或舒必利治疗8周的随访研究，分别监测患者用药前与第8周末血胆固醇及三酰甘油浓度。结果显示，经过8周治疗后，虽然利培酮组和舒必利组胆固醇和三酰甘油都在正常范围内，但是利培酮组和舒必利组治疗后患者血胆固醇及三酰甘油均明显升高。支持了“利培酮和舒必利对血胆固醇及三酰甘油有显著影响”这一结果。目前利培酮引起血胆固醇及三酰甘油升高的机制仍不十分明确。可能是原发性高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病等多种肥胖相关疾病潜在的生物学危险因素。另外在抗精神病药物的作用下，下丘脑调节中枢食欲调节异常，饮食增加，再加上住院患者活动量本身就很少，所以能量过剩脂肪储存增加，从而使患者血脂升高。Ota等[10]曾研究发现，对小鼠进行连续21 d的利培酮注射后，能使编码血脂受体（Ob-Ra）转导的基因表达水平升高及细胞因子抑制通路3（SOCS-3）基因表达水平的上调。编码血脂受体（Ob-Ra）转导的基因表达水平升高会直接引起血脂升高，而SOCS-3基因表达水平的上调能调节患者的食欲，从而引起血脂升高。舒必利引起血胆固醇和三酰甘油的升高机制可能是通过胰岛素分泌和释放增加从而导致血脂升高[11]。本研究还发现利培酮对于血脂的影响大于舒必利，导致这种现象的原因还有待进一步研究。

抗精神病药物对于男女性别差异的影响已经很明确[12]。本研究通过性别分组后，经过8周利培酮治疗，男女组之间TC与TG变化存在差异，男性患者TC和TG升高的程度显著高于女性，这提示利培酮对男性血脂代谢影响明显。原因可能是由于男性患者食欲较女性增加更大所致[13]。相反，舒必利组女性TC和TG升高的程度显著大于男性，原因可能是舒必利对女性患者内分泌的影响相对更大，从而导致女性胰岛素分泌等内分泌稳态发生变化，引起血脂代谢紊乱[11,14]。另外Baptita等[15-16]动物研究显示，舒必利能引起雌鼠的催乳素及体质量明显升高，而对雄鼠无明显影响，催乳素及体质量的变化也会引起血脂代谢紊乱。

值得指出的是，本研究还存在不足之处，没有多中心的研究验证，所得结果需谨慎，仅供临床选择用药时参考，并有待今后进一步大样本多中心的队列研究中加以验证。

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