急性高原肺水肿患者血清中VEGF，TNF-α，IL-6及NO的含量变化*

冉玉华，张东祥，肖忠海，张雁芳，崔文玉，王引虎，崔建华，汪 海△

(1.军事医学科学院卫生学环境医学研究所全军军事环境医学重点实验室，北京 100850;2.解放军第十八医院，新疆 邺城 844900)

高原肺水肿(high altitude pulmonary edema，HAPE)是发生在健康人群快速进入海拔2500m以上高度时出现的威胁生命的急性高原病[1]。HAPE形成和发生的确切机制目前还不十分清楚。比较公认的学说认为，HAPE是由于缺氧、肺动脉高压和肺毛细血管通透性增加以及脂质过氧化等所致[2]。有研究认为炎症反应和免疫调节也参与了HAPE的病理过程。本研究收集到10例高原肺水肿患者在发病时和治疗转归后的血清样本，通过测定血清中内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosisfactor-α，TNF-α)，白介素-6(interleukin-6，IL-6)及一氧化氮(nitric oxide，NO)的含量变化，比较高原肺水肿发生以及转归时期的不同特征，旨在进一步探讨HAPE的病理生理作用环节，为其机制研究提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

10例HAPE患者均来自海拔5000m以上边防哨卡，男性，年龄20～40岁，进驻高原3～5 d，发病1 d内送至海拔3700m医疗站救治。HAPE诊断依据文献标准，入院后常规治疗，10例HAPE患者按照治疗前后分为两组HAPE发病组和治愈后的转归组。

1.2 实验方法

血清标本为病人发病时和转归后通过静脉采血，血标本分置于管内，自然凝血。4℃，3500r/min，离心20min后得血清置于-70℃保存待测。实验方法采用Elisa方法测定VEGF，TNF-α，IL-6的含量，Elisa试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。利用硝酸还原法测定NO的含量变化，相关试剂盒购自南京建成生物有限公司。BIORAD酶标仪测定吸光度值，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 统计学处理

2 结果

VEGF在HAPE发病时血清的含量为(167.9±26.5)pg/ml，而转归之后其含量显著降低为(53.1±17.0)pg/ml，(P ＜0.01，图 1);TNF-α在血清中的含量从发病时的减少到转归后的(29.2±6.8)pg/ml，(P＜0.05)，有显著性差异(图2)。而 IL-6的水平也从发病时的(32.3±16.5)pg/ml变化为转归后的(12.5±8.0)pg/ml，虽然有下降的趋势，但没有统计学差异，见图3。HAPE患者血清中的NO水平(图4)从发病时的(33.8±3.3)μmol/L明显的升高到转归后的(74.1±6.2)μmol/L(P＜0.01)。

Fig.1 Change of contents of VEGF in patients'serum with treatment

Fig.2 Change of contents of IL-6 in patients'serum with treatment

Fig.3 Change of contents of TNF-αin patients'serum with treatment

Fig.4 Change of contents of NO in patients'serumwith treatment

3 讨论

VEGF是一种强烈的内皮细胞特异性的分裂原和渗透因子，广泛的参与血管基底膜的形成和血管的生成[3]。过度表达VEGF可以诱导肺通透性的增加导致肺水肿的发生[4]。此外，低氧也能诱导VEGF的mRNA表达上调，其作用机制可能是低氧刺激蛋白激酶C活性升高，进而促进VEGF的表达，VEGF再通过多种途径改变血管内皮细胞间紧密连接蛋白的重新分布，从而导致毛细血管通透性增加。有持不同观点的学者认为VEGF对HAPE引起的肺泡细胞损伤具有保护作用[4]。我们的研究表明HAPE患者血清中VEGF含量发病时明显高于治疗转归后，提示VEGF在HAPE的病理发生过程中起着重要的作用。

作为炎症因子的TNF-α，IL-6是免疫细胞之间传递信息进行联络的信号。有研究表明高原肺水肿患者发病时TNF-α，IL-6水平高于治疗后[6，7]。我们的研究也发现TNF-α发病和转归时其血清中的含量分别为(86.2±24.1)pg/ml和(29.2±6.8)pg/ml，两者相比有显著差异。IL-6在高原肺水肿患者血清中发病和转归时其在血清中的含量分别为(32.3±16.5)pg/ml和(12.5±8.0)pg/ml，转归后较之发病时有下降的趋势，但没有统计学意义。HAPE的发生过程中伴随着炎症过程的发生，炎症因子的变化表明TNF-α，IL-6的生物学效应可能与高原肺水肿的病理生理和发病机制相关。

NO是重要的内皮舒血管因子，能够调节肺血管紧张度并且维持生理性的肺血管阻力[2]。它通常由血管内皮细胞通过内皮一氧化氮合酶合成，内皮一氧化氮合酶是产生肺部基础NO释放的关键催化酶之一[5]。HAPE患者治疗转归后血清中的NO水平较之治疗发病时有明显升高。HAPE患者发病时NO水平的低下可能与肺部血管内皮细胞的损伤相关。内皮细胞的损伤引起NO的合成减少，内皮损伤也能引起肺毛细血管通透性增加，这与低氧肺动脉高压的形成有关。NO的含量变化可以部分地反映肺部血管内皮细胞的功能活性，作为毛细血管通透性变化的指征。NO在HAPE患者发病和转归时的含量变化也证实它参与了HAPE发生发展的过程。进一步阐明NO与内皮功能联系以及它们在HAPE发生过程的作用将对HAPE的预防和治疗起到良好的作用。

VEGF，TNF-α，IL-6及NO可能参与了HAPE发病和转归，但其确切机制仍有待进一步研究证实。

[1]Maggiorini M.High altitude-induced pulmonary edema[J].Cardiovas Res，2006，72(1):41-50.

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[5]Palmer R M，Ferrige A G，Moncada S.Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor[J].Nature，1987，327(6122):524-526.

[6]陈云天，胡 颖.急性高原脑水肿患者血浆白细胞介素-6的变化[J].解放军预防医学杂志，2006，24(2):92-94.

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