RRM1表达与上皮性卵巢癌预后的相关性分析

卢飞飞，任婧婧，刘 宁，王黎明，王言奎，孙显璐

(青岛大学医学院附属医院，山东青岛 266003)

研究表明，影响卵巢癌预后的因素较多，如手术后分期、组织类型、细胞分化程度、淋巴结是否转移、腹水中是否有癌细胞、肿瘤细胞减灭术是否满意等因素均与卵巢癌预后密切相关。本研究就核糖核苷酸还原酶大亚基(RRM1)在上皮性卵巢癌中的表达及其与预后的相关性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2004年 6月 ～2008年 12月本院收治原发上皮性卵巢癌患者 62例，年龄 21～75(47.1±13.5)岁，术前均未接受任何治疗。组织学分级:高分化 8例、中分化 18例、低分化 36例;病理类型:浆液性腺癌 31例、黏液性腺癌 17例、内膜样癌 6例、透明细胞癌 8例;FIGO分期:Ⅰ期 21例、Ⅱ期 5例，Ⅲ期 32例、Ⅳ期 4例。其中 57例有详细随访资料(5例失访)，随访时间为 4～72个月，平均40.8个月。随访截止时间为 2010年 6月，至最后 1次随访 42例死亡。

1.2 方法 采用 PV-6000两步法检测 RRM1蛋白的表达，每批切片中均设阳性对照片和阴性对照片。免疫组化结果判断标准参照文献，采用二级评分法进行，由两名分子病理医师判定。每张切片随机观察 5个高倍视野，每个视野记数 100个癌细胞，根据染色程度和染色细胞所占百分比进行评分。显色强度分为 4级:阴性(不着色)，弱阳性(着淡黄色)，阳性(着棕黄色)，强阳性(着棕褐色或者出现粗大的棕褐色颗粒)，以 0～3分分别代表不同显色强度。着色阳性细胞占计数细胞 ＜5%为 0级(-)，5%～25%为 1级 (+)，26% ～50%为 2级 (++)，＞50%为 3级(+++)。用阳性强度评分乘以阳性肿瘤细胞比例评分得到最后的半定量 H值来衡量最终的蛋白表达强度:乘积 ＞4者为阳性表达(高表达)，0～3者为阴性表达(低表达)。

1.3 统计学方法 采用 SPSS17.0分析软件包，单因素生存分析采用 Kaplan-Meier方法，运用 COX风险比例模型对预后进行单因素、多因素分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RRM1蛋白表达与上皮性卵巢癌临床病理参数之间的关系 见表1。

2.2 RRM1蛋白表达与上皮性卵巢癌预后的关系RRM1阴性表达组 (23例)5 a累积生存率为13.04%，阳性表达组(39例)5 a累积生存率为35.90%。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，RRM1阳性与阴性表达者生存率比较无统计学差异(χ2=0.155，P＞0.05)。 Ⅰ ～Ⅱ期卵巢癌中 RRM1阳性表达者较阴性表达者生存率高(χ2=4.111，P＜0.05)，Ⅲ ～Ⅳ期卵巢癌中 RRM1阳性表达者较阴性表达者生存率低(χ2=8.947，P＜0.05)。

2.3 影响上皮性卵巢癌预后的危险因素 COX模型单因素分析显示，腹水、FIGO分期Ⅲ ～Ⅳ期、癌组织低分化、淋巴结转移、残癌灶直径≥2 cm、大网膜转移及 RRM1表达 +低分化在预后分析中具有统计学意义(P均 ＜0.05)。多因素分析显示 FIGO分期Ⅲ ～Ⅳ期、淋巴结转移及 RRM1表达 +低分化为卵巢癌总生存期的独立危险因素;RRM1表达 +低分化者死亡危险度是非 RRM1表达 +低分化者的4.252倍。见表2。

表1 RRM 1蛋白与上皮性卵巢癌临床病理特征的关系

表2 上皮性卵巢癌预后影响因素的多因素COX回归分析

3 讨论

核糖核苷酸还原酶(RR)是 DNA通路中合成和修复的限速酶，肿瘤的形成和生长都和 DNA合成有关。RR由 M1和 M2两个亚基构成，RRM1是肿瘤抑制基因[1，2]。RRM1可以激发 G2检测点功能 ，增加 DNA损伤后的修复和凋亡，并可以抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。研究报道，RRM1通过产生脱氧核苷酸和诱导磷酸酶和张力蛋白同源物产生来控制细胞增殖，阻止细胞迁移、浸润和转移[3]。本研究结果显示 RRM1蛋白在低分化卵巢癌患者阳性表达率高于高、中分化患者，这表明 RRM1有可能参与了上皮性卵巢癌的发生和发展过程。

有学者认为 RRM1对恶性肿瘤的预后判断具有一定的临床价值。本资料中单因素生存曲线分析显示，在Ⅰ ～Ⅱ期上皮性卵巢癌患者中，RRM1阳性表达者生存率比阴性表达者高，预后较好;而在Ⅲ ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者中，RRM1阳性表达者生存率低，预后较差，该结果与相关文献研究结果一致[4～7]。其原因可能是 RRM1在肿瘤的不同临床分期中的作用机制不同。在早期癌症中 RRM1可能作为一种肿瘤抑制基因阻止细胞迁移、浸润和转移，从而出现 RRM1阳性表达者较阴性者预后好;而在晚期癌症患者中，RRM1可能对一些化疗后受损的癌细胞起到修复作用并保护肿瘤细胞逃避化疗药物诱导的凋亡，从而造成 RRM1阳性表达者预后差[8]。文献报道，RRM1表达不能作为肿瘤患者预后的独立影响因素[9，10]，本研究结果与此一致。COX回归模型多因素分析，RRM1阳性表达 +癌组织低分化者死亡危险度是非 RRM1阳性表达 +癌组织低分化者的 4.252倍，这表明 RRM1对预后的评价具有一定的指导意义。

综上所述，RRM1对上皮性卵巢癌的诊断及预后评价具有一定的参考价值。但 RRM1在肿瘤不同临床分期中的作用机制有待于进一步研究。

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