诺和笔3注射剂量准确度的研究

王 涛，刘 云，陈雪辉，曹 萌，李 燕，尹清风，张清贵（新乡医学院第一附属医院，卫辉市 453000）

糖尿病是影响我国民众健康的常见疾病，患病率接近10%[1]。1型糖尿病需终身使用外源性胰岛素治疗。随着病程的延长，2型糖尿病患者也会进入到依赖外源性胰岛素控制血糖的阶段。注射胰岛素已经成为众多糖尿病患者控制血糖的重要手段。作为一种方便准确的胰岛素注射装置，胰岛素笔已经为广大内分泌科医师及糖尿病患者所接受。诺和笔3在20世纪90年代进入我国市场，是使用最广泛的胰岛素注射装置。尽管诺和笔4已于2010年在我国上市，诺和笔3已经停止供应，但是众多的糖尿病患者仍然正在使用诺和笔3。由于生产厂商没有设定使用年限，因此需要明确那些已经使用多年的诺和笔3其准确性是否仍然符合要求。本研究采用称重法对患者正在使用的诺和笔3的准确度进行测定，以期观察其准确度和使用时间的关系。

1 仪器与材料

1.1 材料来源

收集我院门诊及住院患者正在使用的诺和笔3，共18支。每支每年使用时间均超过8个月，排除使用过程中有人为损坏及维修记录的诺和笔3。每支诺和笔3均由糖尿病专业护师确认能顺利进行胰岛素注射操作。浓度为100 IU·mL－1的短效重组人胰岛素笔芯（诺和灵R笔芯）及诺和笔3专用针头（31 G，5 mm诺和针头）均购于当地医药公司。

1.2 仪器

精密电子天平（德国赛多利斯电子天平）。

2 方法

2.1 分组及检测方法

按已经使用的时间将18支诺和笔3分为3组:A组使用时间在2年以下，平均（12.4±5.2）个月；B组使用时间2～5年，平均（42.7±12.4）个月；C组使用时间5～8年，平均（76.8±21.4）个月，每组各6支笔。

每支笔向干燥的薄海绵片内注射10 IU胰岛素25次，30 IU胰岛素9次。按照胰岛素笔使用说明，每次注射前更换针头并排气，同一支胰岛素笔每次注射间隔5 min以上。精密电子天平称量每次注射前、后海绵片重量的改变。注射药物重量除以密度，转换为体积和实际注射胰岛素剂量单位。18支笔共注射10 IU剂量450次，注射30 IU剂量162次。所有注射操作均由2位糖尿病专业护师来完成，注射剂量次序及操作者排序均用随机数字表随机排序。本试验的研究人员均受过使用精密仪器对少量样本进行吸取、称量的培训，能保证检测结果的可靠性。

2.2 评价标准

评价这些笔是否超出了国际标准组织（ISO）设定的标准（ISO 11608-1∶2000）[2]，即95%的可信区间在限定范围内，10 IU时不超过10%（±1.0 IU），30 IU是不超过5%（±1.5 IU）。组间准确性的比较采用绝对离差百分数，即实际值与目标值间差值占目标值的百分比，并对其取绝对值，计算公式为|实际值－目标值|/目标值×100%。

2.3 统计学方法

采用SPSS 11.0软件进行统计、分析，2组间准确性的比较采用成组t检验，多组间的比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3组诺和笔3均符合ISO对胰岛素笔准确度的要求。10 IU时，3组95%可信区间分别为9.54～10.27、9.48～10.24、9.22～10.78 IU。30 IU时，3组95%可信区间分别为29.44～31.17、28.98～31.24、28.92～31.48 IU。注射10 IU时，A、B组的绝对离差百分数相当[（1.86±0.79）%vs.（1.93±0.86）%，P＞0.05]，2组均优于C组[（3.45±1.54）%，均P＜0.01]。注射30 IU时，3组的绝对离差百分数相当[分别为（0.89±0.32）%、（0.87±0.65）%、（0.92±0.72）%，P＞0.05]，详见图1。注射2种剂量时，3组均未出现超出ISO允许上限的情况。注射10 IU时，3组分别有4次（2.7%）、4次（2.7%）、6次（4.0%）超出了ISO允许的下限。注射30 IU时，3组分别有1次（1.9%）、2次（3.7%）、2次（3.7%）超出了ISO允许的下限，详见图2。

图1 3组诺和笔3绝对误差率所反映的准确度与C组比较:＊P＜0.01Fig 1 The accuracy of 3 groups novo pen 3vs.group C:＊P＜0.01

4 讨论

图2 30 IU时3组诺和笔3剂量准确度Fig 2 The does accuracy of 3 groups novo pen 3 in 30 IU

胰岛素用于治疗糖尿病已经有90余年的历史，在糖尿病控制与并发症试验和英国前瞻性糖尿病研究之后，强化胰岛素治疗越来越被人们所接受。注射胰岛素的手段已经从使用普通注射器发展到更多的使用胰岛素笔式注射器和胰岛素泵。有研究[3]显示，由于其使用便捷、剂量准确，医师和患者更乐于接受笔式注射器。尽管这些胰岛素笔在出厂之前已经接受了严格的质量检验，但在实际使用中仍然需对其剂量准确性加以关注。ISO对胰岛素笔在出厂时的质量有严格的控制标准，也制定了规范的检测程序和方法，但该标准并未对胰岛素笔的使用寿命加以统一限定，而是需要生产厂家自行确定使用寿命。诺和笔3是使用最普及的胰岛素笔[4]。在我国，有大量的糖尿病患者使用诺和笔3注射胰岛素治疗，而该产品说明书中并未对使用寿命进行限定。在实际工作中可以发现，很多糖尿病患者正在使用的诺和笔3实际上已经使用了多年。剂量准确性与温度、注射部位、吸收速度一样，是影响胰岛素作用时间的因素，也是影响胰岛素治疗安全性的因素。患者普遍缺乏因为反复使用影响胰岛素笔剂量准确性的警惕性。

诺和笔4虽然已经在国内上市，但仍有大量的患者仍在使用诺和笔3，而且已经使用了多年。笔者按照严格的操作规范对临床正在使用的诺和笔3准确性进行了研究。在这18支使用时间不超过8年的诺和笔3的研究中显示，虽然已经使用多年，它们的剂量准确性仍然符合标准要求。尽管如此，仍需警惕使用时间超过5年的诺和笔3。在注射小剂量时准确性已较先前下降。虽然有个别注射时实际药物剂量会超出标准要求的可接受下限，但无一次超过可接受上限。这虽然对血糖控制具有潜在的不利影响，但并不直接导致低血糖的发生。

本试验按照规范方法进行准确性检测，但将药物注射入海绵与注射入人体皮下组织在准确性上仍可能是不同的。基于方便精确统计的考虑，按照已使用时间而不是已注射次数进行分组评估，而实际上注射的频繁程度可能也会影响到剂量准确性。另外，使用过程中对胰岛素笔的保养、清洁、是否跌落都可能影响其注射准确性，本文结论并不能完全代表其他的诺和笔3，医师和患者对其剂量准确性的关注是最重要的。

[1]Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）:1090.

[2]ISO.Pen-injectors for medical use-part 1:Pen-injectorsrequirements and test methods[S].ISO 11608-1:2000，Version 1，2001-03-21.

[3]J Meece.Effect of insulin pen devices on the management of diabetes mellitus[J].Am J Health Syst Pharm，2008，65（11）:1076.

[4]Rex J，Jensen KH，Lawton SA.A review of 20 years’experience with the novo pen family of insulin injection devices[J].Clin Drug Investig，2006，26（7）:367.