头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对PDR-Ab引起的下呼吸道感染的临床疗效观察Δ

陆思静，李 鑫，郭雷静，单丽娜（辽宁医学院附属第一医院呼吸科，锦州市 121001）

鲍曼不动杆菌是一种条件致病菌，主要引起呼吸道感染，也可引发菌血症、手术部位感染等。随着抗生素的广泛应用，不动杆菌耐药性日渐增加，出现了对目前常规检测的抗菌药物全耐药的菌株，称之为泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-Ab）的出现，使临床医师在选择抗菌药物治疗该菌引起的感染时十分棘手。迄今为止，如何治疗仍是一个全球范围的难题。有报道[1]显示，PDR-Ab对舒巴坦敏感率最高，对米诺环素具有较高敏感性。本研究旨在了解头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素在治疗由PDR-Ab引起的下呼吸道感染中的疗效及安全性，以便为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2008年1月－2010年1月下呼吸道感染且标本培养为PDR-Ab的病例共42例，其中男性28例，女性14例，年龄36～72岁，基础疾病为慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭26例（包括呼吸机相关肺炎4例）、支气管扩张6例、社区获得性肺炎4例、多发伤并肺炎2例、脑出血术后吸入性肺炎4例。

1.2 入选标准

1.2.1 PDR-Ab的鉴定分析 采用美国Dade公司生产的Microcan WalkAway 40全自动微生物鉴定系统及其配套的鉴定药敏复合板，以微量稀释法测定来自下呼吸道痰液、肺泡灌洗液标本，对14种抗生素（氨苄西林/舒巴坦、复方新诺明、环丙沙星、哌拉西林、庆大霉素、替卡西林/克拉维酸钾、头孢吡肟、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他定、妥布霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）的最低抑菌浓度（MIC）进行测定。质控菌株:铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠埃希菌ATCC25922（均为辽宁医学院附属第一医院微生物科提供）。对以上常规检测的14种抗菌药物均耐药的鲍曼不动杆菌，谓之PDR-Ab，考虑引起下呼吸道感染的共42株，纳入试验。

1.2.2 参照下呼吸道感染临床诊断标准[2]（1）患者出现咳嗽、痰黏稠，肺部出现湿音，并有下列情况之一:1）发热；2）白细胞总数和（或）嗜中性粒细胞比例增高；3）X线显示肺部有炎性浸润性病变。（2）慢性气道疾患患者稳定期（慢性支气管炎伴或不伴阻塞性肺气肿、哮喘、支气管扩张症）继发急性感染，并有病原学改变或X线胸片显示与入院时比较有明显改变或新病变。

1.2.3 剔除病例标准 （1）有青霉素或头孢菌素过敏者；（2）有意识障碍或有感知障碍，不能很好配合者；（3）严重肝肾功能衰竭，肌肝清除率＜30 mL·min－1或需要血液透析者；（4）用药过程因故中断治疗，未能完成预定疗程者。

1.3 分组及治疗方法

符合入选标准的病例，采用开放随机对照方法，1︰1分为A组和B组。治疗观察期间，2组患者性别、年龄、病种及平均治疗天数差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

A组:给予头孢哌酮/舒巴坦2.0 g，静脉滴注，bid，药品由辉瑞制药有限公司提供。B组:给予头孢哌酮/舒巴坦2.0 g，静脉滴注，bid，药品由沈阳中国医科大学提供。2组均联合口服米诺环素1.0 g，tid，药品由惠氏制药有限公司提供。2组疗程均为7～10 d。

1.4 观察项目

在治疗过程中观察并记录患者的体温、肺部体征及血细胞分析、血气分析及肝、肾功能等变化；治疗前及治疗后7 d做痰及肺泡灌洗液的培养+药物敏感试验、拍胸部X线片；记录治疗过程中出现的药品不良反应以及相应的治疗措施。

1.5 临床疗效判定标准

根据卫生部《新药（西药）临床研究指导原则》[3]进行评定。痊愈:症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常；显效:病情明显好转，4项中有1项未完全恢复正常；好转:病情有所好转，但不够明显；无效:用药72 h后，病情无明显改善或有加重者。总有效率＝（痊愈例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 细菌学评价标准[4]

清除:治疗结束后所取标本中无致病菌生长；部分清除:在原有2种以上致病菌中有1种被清除；未清除:治疗结束后原有致病菌仍然存在；替换:经治疗后原有致病菌消失，而在治疗期间或治疗后又分离出1种新的致病菌，但无症状，无需治疗；再感染:治疗结束后分离到1种新的致病菌，并出现感染症状和体征，需治疗。

1.7 不良反应评价标准[5]

按与药物有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关5级评定临床反应。前三者合计为不良反应，据此计算不良反应发生率。

1.8 统计学方法

应用SPSS 11.0统计软件进行统计、分析，计数资料采用χ2检验；计量资料采用t检验，比较细菌清除率采用Disher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较

根据临床症状、体征、胸部X线检查，血白细胞计数与分类以及痰细菌学检测结果，A组痊愈率为14.2%，总有效率为52.4%；B组痊愈率为19%，总有效率为57.1%，A组疗效与B组相近，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 2组临床疗效比较（n）Tab 1 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（n）

2.2 细菌学疗效

治疗开始前共获得PDR-Ab 42株，同时培养出铜绿假单胞菌4株。治疗7 d后进行细菌培养，共获得PDR-Ab 25株、铜绿假单胞菌5株，无白色念珠菌感染。A组PDR-Ab清除率为38.1%（12/21），B组为 42.9%（13/21），2组比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明进口头孢哌酮/舒巴坦的痰菌的清除作用与国产头孢哌酮/舒巴坦疗效相当。2组总细菌清除率为40.5%（25/42）。

2.3 不良反应

A组出现不良反应2例（2/21），占9.5%，表现为轻微腹泻1例，血小板略下降1例。B组出现不良反应3例（3/21），占14.2%，其中血细胞及血小板略下降1例，恶心、呕吐1例；皮疹、皮肤瘙痒1例。2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组总不良反应发生率为12%，因症状轻微，2组患者均未退出观察。

3 讨论

不动杆菌属是非发酵糖类革兰阴性杆菌，广泛分布于自然界和医院环境中。随着广谱抗生素和免疫抑制剂的广泛使用，许多国家和地区都出现了PDR-Ab。目前，可供临床医师最后选择用于治疗PDR-Ab感染的药物仅包括多粘菌素、含舒巴坦复合制剂、米诺环素和替加环素[6]。

尽管多粘菌素E静脉给药治疗PDR-Ab感染的好转率可达57%～80%，但其肾毒性的发生率为0～37%[7]。且国内现很难买到，因而其广泛应用及观察仍需相当长的时间。

替加环素属于甘氨酰环素类抗菌药物，是半合成的米诺环素的衍生物。世界各地的研究[8]发现，鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感性多在90%以上，但也有报道称从未接受替加环素治疗的患者分离的PDR-Ab对替加环素的耐药率高达66%[9]。目前，替加环素尚无统一的体外药物敏感性试验方案，且可靠性仍需进一步研究。

进口的头孢哌酮/舒巴坦价格比较昂贵，未能在有些基层医院应用。而国产头孢哌酮/舒巴坦价格低廉，在广大基层医院甚至农村均有药品提供。本研究结果显示，2组的有效率分别为52.4%、57.1%，均有较好的临床疗效。早在2007年，我国CHINET鲍曼不动杆菌耐药性监测显示[10]:鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦敏感率最高，并高于碳青霉烯类抗生素，本研究结果与之有相似结论。

鲍曼不动杆菌对米诺环素的耐药率为14.0%～34.4%，低于对亚胺培南的耐药率。但米诺环素用于治疗不动杆菌属感染患者尚缺乏临床资料。因米诺环素现仅有口服制剂，单独用于PDR-Ab引起的下呼吸道感染的治疗，考虑不能胜任。本研究正是基于此，将国产与进口头孢哌酮/舒巴坦与其联合应用，用于临床观察。结果显示，2组均有较好的临床疗效和安全性，不良反应的发生率分别是9.5%、14.2%。米诺环素的抗菌作用是通过与细菌核糖体30S亚基结合，从而抑制细菌蛋白的合成而起作用，与舒巴坦的作用机制不同，应具有协同作用。

综上所述，头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗PDR-Ab引起的下呼吸道感染，疗效较好，且不良反应少，但本研究病例数少，须继续行大样本多中心研究。总之，上述数据表明，国产与进口的头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗PDR-Ab引起的下呼吸道感染均是有效和安全的，可为广大基层医院治疗PDR-Ab引起的感染提供参考。

[1]Timurkaynak F，Can F，Azap OK，et al.In vitro activities of non-traditional antimicrobials alone or in combination against multidrug-resistant strains of pseudomonas aeruginosa and acinetobacter baumannii isolated from intensive care units[J].Int J Antimicrob Agents，2006，27（3）:224.

[2]中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准（试行）[J].现代实用医学，2003，15（7）:460.

[3]中华人民共和国卫生部药政局编.新药（西药）临床研究指导原则[S].1993:7.

[4]American Thoracic Society.Guidelines for the managemerit of adults with community-acquired pneumonia diagnosis，assessmentof severity，antimicrobial therapy，and prevention[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，163（7）:1730.

[5]李家泰.新药临床试验中不良反应评价方法学的标准化问题[J].中国药理学与毒理学杂志，1997，11（2）:101.

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[7]Koomanachai P，Tiengrim S，Kiratisin P，et al.Efficacy and safety of colistin（colistimethate sodium）for therapy of infections caused by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa and acinetobacter baumannii in siriraj hospital，Bangkok，Thailand[J].Int J Infect Dis，2007，11（5）:402.

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