利伐沙班预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的成本-效果研究

陈兴宝，Eggington S，王彩云，朱（1.复旦大学公共卫生学院/公共卫生安全教育部重点实验室，上海市 000；.Health Economics and Outcomes Research，IMS Health，London，NW16JB，UK；.艾美仕市场调研咨询（上海）有限公司北京分公司，北京市 10000；.拜耳医药保健有限公司医学部，北京市 10000）

深静脉血栓形成（DVT）与肺动脉血栓栓塞症（PE）通常被归入静脉血栓栓塞症（VTE）范畴。骨科大手术，尤其是人工全髋关节置换（THR）和全膝关节置换（TKR）术是下肢静脉血栓栓塞症的重要危险因素，可导致病人围手术期死亡和院内非预期死亡[1]。据报道，我国THR术后DVT的发生率为40.0%，而TKR则为53.8%[2]。近年来，我国此类手术数量急剧增加，2004年大约有50000例THR和TKR病人[3]。对此类患者采取有效的预防措施不仅可以降低VTE的风险[4]，还可减轻病人的疾苦，降低医疗费用支出[5～7]。本研究通过比较利伐沙班与依诺肝素在人工TKR术后预防VTE的成本-效果，以指导临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

模型运算过程中使用的安全性和有效性数据源自全球多中心临床Ⅲ期研究（RECORD 3），效率和长期并发症发生概率则取自系统回顾与公开发表的文献资料。预防、治疗VTE以及相关并发症的成本计算则依据中华医学会骨科学分会《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[8]、国家物价局公布的医疗机构收费标准以及中国三大城市（北京、上海、广州）6所三级甲等医院数据库和相关科室医务人员的访谈资料。

1.2 不同时期成本-效果分析模型中使用的各事件发生概率

1.2.1 预防期与静脉血栓相关的各事件发生概率见表1（表中数据来源:RECORD 3）。

1.2.2 预防后期与静脉血栓相关的各事件发生概率见表2。

1.2.3 长期并发症模型中血栓栓塞后综合征（PTS）和VTE复发事件发生的概率见表3。

1.3 成本-效果分析模型中使用的年效用值

成本-效果分析模型中使用的年效用值见表4。

1.4 VTE的预防性治疗方案

利伐沙班与依诺肝素抗凝治疗预防DVT和PE临床试验（RECORD 3）是一项随机、对照、双盲试验，并严格设置病例的入组标准与排除标准。

表1 预防期与静脉血栓相关的各事件发生概率Tab 1 Probability of VTE-related events during prevention period

表2 预防后期与静脉血栓相关的各事件发生概率Tab 2 Probability of VTE-related events at later stage of prevention period

表3 长期并发症模型中PTS和VTE复发事件发生的概率Tab 3 Probability of PTS and recurrent VTE events in long-term complications module

表4 成本-效果分析模型中使用的年效用值Tab 4 Annual utilities of cost-effectiveness analysis model

1.4.1 入组标准。年龄18岁以上，经历了选择性人工TKR术病人。

1.4.2 排除标准。活动性出血或高风险出血者；明显的肝脏疾病患者；无法中止的抗凝血治疗者；使用人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂者。

1.4.3 治疗方案。利伐沙班组于TKR术后6～8 h初始给药，10 mg，po，qd，疗程10～14 d；而依诺肝素组于TKR手术前一晚首次静脉注射40 mg，qd，疗程10～14 d。

研究期间经双侧静脉造影术证实是否存在VTE事件；胸部X线摄片，螺旋CT或肺动脉造影术证实是否存在PE事件；随访期间出现DVT症状则经超声或静脉造影术证实。TKR术后静脉血栓栓塞初期风险观察期持续到90 d左右。

1.5 成本-效果分析模型中使用的药物预防费用与不同并发症治疗费用

1.5.1 每一病人的药物预防费用。根据每一病人每天所消耗的药品名称、数量与每一药品单价的乘积之和得出每一病人的药物预防费用。其中，每一病人所消耗的药品数量由3地区所调查医院数据库与相关科室提供，药品单价来自当地物价局制定的最高零售价，不同药物的治疗费用见表5。

表5 不同药物治疗每一住院病人的平均医疗费用Tab 5 Average medical costs of each inpatient receiving different drugs

1.5.2 不同并发症住院病人平均治疗费用。根据不同并发症病人所接受的医疗服务项目次数与每一医疗服务项目单价的乘积之和得出每一并发症病人所消耗的资源数量，即平均治疗费用。DVT诊断费用包括医生诊疗费、多普勒彩超和X线检查费，以及手术后住院期间或出院后一旦发生DVT后抗凝治疗费用（假设出院后所有发生DVT事件病人，其中36%需要住院治疗，剩余64%门诊治疗）。同样，PE诊断费用包括CT和X线检查费。若病人住院期间发生PE，则需延长住院天数；若出院后发生PE，约95%病人需再次入院治疗，此时随访和抗凝治疗都会增加此类病人的医疗费用。假设VTE复发费用与出院后DVT治疗费用相等。PTS和CTPH诊断费用基于医院投入的资源，包括调查费用，以及医生随访、多普勒彩超以及静脉造影费用。鉴于PTS和CTPH均是慢性症状，每一病人还需考虑其年度治疗管理费用，包括抗凝剂的使用，中药的使用范围以及其他介入治疗的费用，不同并发症诊断和治疗费用见表6。

1.6 成本-效果分析方法

急性期（基于RECORD 3临床试验）运用决策树模型（见图1），长期并发症时期则采用Markov模型（见图2）。所有事件包括无并发症、DVT、PTS、VTE、PE、CTPH、死亡。研究观察期限为5年，成本与效果均按3%贴现率计。为了排除不确定性，对模型中输入的一系列参数进行概率敏感性分析。分析指标:成本/质量调整生命年，成本/生命年，成本/有症状VTE事件。

表6 不同并发症住院病人平均治疗费用Tab 6 Average treatment costs of each inpatient with different complications

图1 成本-效果模型-急性期决策树模型Fig 1 Cost-effectiveness model-decision tree model in acute phase

图2 成本-效果模型-长期并发症Markov模型Fig 2 Cost-effectiveness model-long term complications Markov process

2 结果

2.1 成本-效果分析

从成本/质量调整生命年（QALY）、成本/生命年，成本/有症状VTE 3项指标来看，TKR人群中，利伐沙班与依偌肝素相比更具成本-效果，见表7。

表7 人工全膝关节置换术人群中利伐沙班与依偌肝素相比更具成本-效果Tab 7 Cost-effectiveness of rivaroxaban vs.enoxaparin in patients undergoing total knee replacement

2.2 概率敏感性分析

分析结果显示:大多数成本-效果点落在第4象限，提示随着效果增加，利伐沙班治疗的总成本与依诺肝素相比明显减少，见图3。

图3 成本-效果散点图Fig 3 Cost-effectiveness scatter plot

2.3 成本-效果可接受曲线

模型运行结果显示:与依诺肝素相比，在20000元时有94.15%病人认为利伐沙班更具成本-效果，即成本更低，效果更好，见图4。

图4 成本-效果可接受曲线Fig 4 Cost-effectiveness acceptability curves

3 讨论

本研究运用了英国国家卫生和临床质量管理研究所（NICE）模型，结合中国三大城市患者的费用数据、资源利用情况和治疗结果，评估了利伐沙班在TKR病人中预防下肢静脉血栓栓塞的成本与效果。结果显示，与依诺肝素相比，利伐沙班更具成本-效果，尤其是在预防有症状的VTE方面效果更为显著。由此预测利伐沙班治疗长期并发症（如PTS、CTPH以及VTE复发）的成本明显低于依诺肝素，所节省的成本可以抵消其额外增加的药品成本。在对模型中输入的各参数进行敏感性分析后，结果显示即使在较低的支付意愿阈值时，仍有90%以上患者认为利伐沙班更为有效，该支付意愿阈值明显低于阿卡波糖治疗2型糖尿病的支付意愿阈值100000/QALY[9]。

[1]No authors listed.Venous thromboembolism:reducing the risk of venous thromboembolism（deep vein thrombosis and pulmonary embolism）in inpatients undergoing surgery.National Institute for Health and Clinical Excellence 2007[EB/OL].http://www.nice.org.uk/CG46.2007-04.2010-01.

[2]吕厚山，徐 斌.人工关节置换术后下肢深静脉血栓形成[J].中华骨科杂志，1999，19（3）:155.

[3]杨述华，刘 勇.人工关节置换术未来发展与挑战[J].国外医学-骨科学分册，2005，26（1）:3.

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[5]邱贵兴，杨庆铭，余楠生，等.低分子肝素预防髋、膝关节手术后下肢深静脉血栓形成的多中心研究[J].中华骨科杂志，2006，26（12）:819.

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[8]中华医学会骨科学分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[J/CD].中华关节外科杂志（电子版），2009，3（3）:380.

[9]陈兴宝，陈 璐.阿卡波糖治疗2型糖尿病的成本-效果分析[J].中国药房，2009，20（26）:2003.