地尔硫 中间体的合成工艺改进

李长思 ，王永超 ，俞健钧 ，戴振亚 *，尤启冬 *，王德峰

1中国药科大学药物化学教研室，南京 210009；2江苏德峰医药化工有限责任公司，南通 226531

图1 地尔硫的一般合成路线

图2 Darzen's反应制备化合物2

本研究利用相转移催化的方法对Darzens反应进行可行性探索，发现在液液和固液相转移催化下，氯乙酸乙酯和甲酯都不能和对甲氧基苯甲醛反应，而氯乙酸叔丁酯可以发生反应；随后又对四正丁基溴化铵 （TBAB）与苄基三乙基氯化铵（TEBA,Makosza催化剂）这两个催化剂进行试验比较，发现TEBA效果略佳 （TEBA,产率70%;TBAB,产率63%）；再在 TEBA 催化下，从二氯甲烷（CH2Cl2）、甲苯(tolune)、四氢呋喃(THF)中筛选出THF为最佳反应溶剂（表1）；在 TEBA-THF/KOH 催化体系下，本实验用5种不同取代的苯甲醛与氯乙酸叔丁酯进行了平行比较（表2），共得到5种 α，β-三元酸酯目标产物，其结构经核磁共振氢谱表征确证。

表1 溶剂筛选

表2 不同底物与氯乙酸叔丁酯的反应结果

1 仪器和材料

1.1 仪器与试剂

1H-NMR在 300MHz的 Bruker核磁共振仪上测得。THF、甲苯用 Na－二苯甲酮在氮气氛下回流直至变为深蓝色，在使用前新蒸出来；二氯甲烷以五氧化二磷回流干燥，在使用前新蒸出来。

1.2 相转移催化体系的一般制备

向反应容器中投入碾碎的 KOH粉末约 0.4 g和催化剂约 0.1 g，加入溶剂后剧烈搅拌 20～30 min即得KOH-溶剂固—液相转移催化体系。

2 典型的 Darzens反应过程

以化合物2的合成为例：在反应管里，分别制备相转移催化体系后用注射器注入氯乙酸叔丁酯0.5 mL（约5 mmol），反应0.5 h后加入对甲氧基苯甲醛（0.4 mL），12℃下搅拌反应 4 h。薄层色谱检测反应完全后，用 CH2Cl2/H2O 洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸去有机溶剂，粗产品用制备板层析纯化得到产物（0.578g，收率70%）。1HNMR(CDCl3)δ：7.27-7.09(2H,d,J=8.7 Hz,Ar-H)，6.79-6.73(d,2H,J=8.7 Hz,Ar-H)，4.09-4.08(3 H,s, 甲氧基氢)，3.71(1H,d,J=4.5 Hz, 环氧环上氢)，3.61-3.59(1H,d,J=4.5 Hz,环氧环上氢)，1.147(9H,s, 叔丁基氢)。

3 讨 论

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