芬戈莫德的合成

邓银来，梁 鹏，武 卫，朱崇泉

江苏吴中苏药医药开发有限责任公司，南京 210009

芬戈莫德（Fingolimod）是诺华（Novartis）公司开发的、全新的、单一使用的革命性移植治疗用药；是一类新型被称为1-磷酸鞘氨醇受体（sphingosine—1—phosphate receptor，S1P-R）阻滞剂的首个商品药物；能够可逆性使淋巴细胞远离移植物，以预防T细胞损伤移植物；2010年9月美国FDA批准上市，主要用于治疗复发性多发性硬化症、减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄[1-2]。

1 合成路线

芬戈莫德合成的[3-6]方法主要有：以乙酸苯乙酯为原料，经傅克酰化、还原、水解、卤代、缩合、还原等8步反应制得，总收率为15.9%，操作较复杂且过程中用到氢氧化锂和四氢铝锂等危险、贵重试剂，成本较高、环境污染大；以对氯苯甲醛和辛基碘化锌为原料，8步合成得到芬戈莫德，总收率为12%，此路线中间体制备困难，不易纯化，原料辛基碘化锌也不易得。我们参考文献设计了新的合成路线，如图1。该路线共5步反应，步骤相对要少，条件温和，原料易得，操作简单，总收率达到28.1%。

2 实验部分

2.1 实验仪器

BüCHI B-540熔点仪；岛津UV-2501PC紫外光谱仪；Nicolet Avatar 360 FT-IR红外光谱仪；Agilent 1100质谱仪；Bruker ACF-300核磁共振仪。

2.2 实验操作

2.2.1 对-辛基-3-溴苯丙酮（3）的合成 121g（0.637 mol）辛基苯和124 g（0.727 mol）3-溴丙酰氯，800 mL正己烷，加入装有干燥管的2 L三口瓶中，外用冰水浴冷至3℃，加入97 g（0.73 mol）无水AlCl3，搅拌反应0.5 h，撤去冰水浴搅拌1 h，再加热回流反应0.5 h，完毕。搅拌下倒入1500 mL冰水中有固体析出，过滤，滤液分去水层，滤饼用正己烷溶解，合并正己烷层，用水洗2次，加无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，有大量固体析出，过滤，少许正己烷洗涤，室温真空干燥，得163.8g干品，收率79.1%，mp 51～56℃。

2.2.2 对-辛基-3-硝基苯丙酮（4）的合成 70g（0.216 mol）对-辛基-3-溴苯丙酮和340 mL二甲基甲酰胺（DMF）混合，外用冰水浴冷至20℃以下，加入61 g（0.884 mol）亚硝酸钠，20℃保温反应2 h，搅拌下倒入1200 mL水中，析出微黄色固体，过滤，水洗，真空干燥，粗品用450 mL正己烷，1 g活性炭加热回流脱色0.5 h，过滤，冷却结晶，过滤，室温真空干燥得白色固体49.6 g，收率79%，mp 53～57℃。

2.2.3 对－辛基3－硝基苯丙醇（5）的合成 13g（0.045 mol）对-辛基-3-硝基苯丙酮和180 mL异丙醇混合溶解，室温加入5.4 g（0.146 mol）硼氢化钠，搅拌反应至反应体系由桔黄到全白，过滤，滤饼用少许异丙醇洗，倒入100 mL冰水中，用稀醋酸调pH至6，分出上层油层，水层用乙醚提取3次，合并提取液和油层，水洗两遍，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂（水浴50℃）。得淡绿色液体15 g，无需纯化直接进行下一步反应。

2.2.4 2-羟甲基-2-硝基-4-（4-辛基苯基）-1，4-丁二醇(6)的合成 7 g（0.233 mol）多聚甲醛，70 mL 1,4-二氧六环，4 mL三乙胺混合置于三口圆底烧瓶中，搅拌下加入对-辛基-3-硝基苯丙醇15 g，缓慢加热至70℃，保温反应2 h，减压蒸去溶剂，放入冰箱冷却结晶，过滤，滤饼用80mL四氯化碳和2mL氯仿混合液精制，活性炭脱色，冷却结晶，过滤，50℃干燥，得白色固体10.9 g，收率68.6%，mp 81～83℃。

2.2.5 2-氨基-2-羟甲基-4-（4-辛基苯基）-丁醇(1)的合成 2-羟甲基-2-硝基-4-（4-辛基苯基）-1，4-丁二醇3.4 g,10%的钯碳1 g，乙酸20 mL，无水乙醇100 mL加入到高压釜中，在35℃、30 kPa压力下反应12 h，过滤，碳酸氢钠调pH至8，减压蒸出甲醇，用乙酸乙酯提取，脱色干燥，过滤，蒸干，加乙酸乙酯20 mL放冰箱，过滤得白色固体2.9 g，加入25 mL乙醇氯化氢，60 mL乙醚，放冰箱，过滤，用乙醚洗涤，得到2.1 g白色片状固体，收率65.6%，mp 106～108℃，纯度99.9%（HPLC归一化法）。MS（ESI，m/z）：308[M+H]+。1HNMR（CDCl3）：δ 7.03（d，2H，J= 7.9 Hz，ArH），6.94（d，2H，J=7.9 Hz，ArH），4.96（br，2H，OH）。3.77（br，4H，CH2），2.57（br，2H，CH2），2.42（t，2H，J=7.1 Hz，CH2），1.94（br，2H，CH2），1.48（br，2H，CH2），1.25 （br，10H，CH2），0.87 （t，3H，J=6.66 Hz，CH3）。

[1] 付德才，郑汝娜，吕海军，等.免役抑制剂FTY720的研究进展[J].中国新药杂志，2007，16（8）：582-5.

[2] 黄洪锋，陈江华.新型免役调节剂FTY720研究进展[J].国外医学.泌尿系统分册，2004，24（1）：117-20.

[3] Durand P,Peralba P,Sierra F,et al.A new efficient synthesis of the immunosuppressive agent FTY-720[J]. Synthesis,2000,15(4):505-6.

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