同型半胱氨酸促进冠状动脉粥样硬化—新视角、新洞察

王 广

(北京大学第三医院，北京100191)

心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)占有越来越重要的作用。高血压、血脂紊乱、肥胖及吸烟解释了大多数CAD的发病原因。然而，这些已经建立的危险因素并不能解释全部CAD，仍然存在其他的危险因子，许多研究观察到升高的血浆同型半胱氨酸(Hcy)浓度与CAD存在相关。

1 Hcy作为血管疾病危险因子的历史

Hcy被确定为血管疾病的可能危险因子始于1964年。Mudd发现，由于胱硫醚β合成酶(CBS)的缺陷使Hcy在血中的聚集和随后在尿中的出现导致高半胱氨酸尿。此后，Mc-Cully［1］发现，CBS缺陷的患者与其他患者相比更易于发生动脉的损害，因为CBS的缺陷导致Hcy的聚集，由此形成了在一般人群中血浆Hcy水平的中度升高可能是动脉粥样硬化(AS)的危险因子这一假说的基础。Wicken等［2］于1976年首次验证了这一理论，研究显示在冠心病患者Hcy代谢异常的发生高于对照组。

2 Hcy代谢及影响因素

Hcy是细胞蛋氨酸代谢的中间产物。在大多数情况下，细胞内Hcy代谢失调导致其浓度的升高。一般来说，轻度Hcy浓度升高是指空腹血浆Hcy浓度15～30 μmol/L，中度Hcy升高是指浓度30～100 μmol/L，而重度Hcy升高是指浓度＞100 μmol/L。可能影响Hcy浓度的因素:几项研究提供了B族维生素在影响Hcy代谢方面的重要证据，给Hcy正常或增高的人补充叶酸或联合补充叶酸、维生素B6、维生素B12可有效降低Hcy的浓度。对一项随机实验的分析显示，每日补充500～5 000 μg叶酸对Hcy浓度有相似的影响，约降低25%。叶酸作为底物为Hcy向蛋氨酸的转化提供甲基，是决定Hcy水平的最重要因素。人们对编码MTHFR基因677C＞T多态性及其对Hcy浓度的影响进行了广泛的研究。677C＞T的突变导致特异性的MTHFR活性下降，从而引起Hcy浓度的升高。在677TT基因型并伴有低叶酸摄入的人，易发生高同型半胱氨酸血症(HHcy)。此外，药物也影响到Hcy的水平。降血脂药物如烟酸及贝特类除了其调节血脂的作用以外，可能有升高Hcy的作用。

3 Hcy与冠心病的危险

HHcy作为动脉血栓性疾病危险因子的最主要的证据源于先天性Hcy代谢异常的患者。约50%先天性CBS缺陷患者在30岁以前发生血管事件。在MTHFR突变及维生素B12代谢缺陷等，也易于患早发的血管性疾病。这些不同的代谢障碍的共同特征是Hcy浓度的显著提高。Boushey等［3］研究显示，Hcy每升高5 μmol，CAD 的危险性增加 1.5倍。1998年，有学者经过对前瞻性研究和回顾性研究进行分析［4］，计算出相对危险性(RR)，在回顾性研究中Hcy与CAD相关的RR是 1.6(95%CI:1.4 ～1.7);前瞻性研究的 RR 是 1.3(95%CI:1.1～1.5)。对于Hcy与CAD之间关系的前瞻性研究和回顾性研究不同结果的原因可能有以下几种:首先，回顾性研究是在CAD事件发生以后进行的资料收集，这意味着对一些生活方式如吸烟等的回忆可能发生误报。此外，它也意味着药物治疗，如降血脂药和抗高血压药可能改变传统的CAD危险因子水平。总之，在选择有CAD高危险性人群作为对象的前瞻性研究，一致地显示出Hcy浓度是心血管疾病发病率及病死率的强预测因子。

4 Hcy增加CAD危险的机制

McCully在1969年的观察导致了Hcy作为血管疾病危险因子的假说，但是HHcy促进血管疾病进展的机制还没有完全阐明。从目前的研究来看，可能通过以下几种机制:①改变内皮细胞状态与诱导炎症:当Hcy浓度升高时，可以抑制培养的内皮细胞合成NO的能力，这将进一步损害内皮功能。在Hcy的作用下，内皮细胞可以异常分泌大量的趋化因子如MCP-1或者IL-8等。这些趋化因子可以吸引免疫细胞持续进入血管病变部位，从而促进动脉粥样硬化病变的发展。在给予蛋氨酸负载使体内Hcy浓度达到25 μmol/L时候，其血流介导的内皮依赖血管舒张反应受到损害。我们研究发现，Hcy可以损害内皮细胞内皮一氧化氮合酶的表达，减少NO产生，并诱导单核细胞分泌趋化因子MCP-1和IL-8，增强了其产生炎症因子的反应性，表现出促进炎症及损害内皮的致病作用［5，6］。我们最近的研究显示，HHcy患者其冠状动脉内皮功能被显著抑制，而且这种内皮功能的损害与Hcy水平呈显著的相关性［7，8］。②氧化应激:Hcy诱导产生的H2O2可以溶解培养的内皮细胞，促进低密度脂蛋白氧化，因而可以促进细胞吞噬修饰过的低密度脂蛋白，这是动脉粥样硬化发生发展的一个重要环节。Hcy可以诱导超氧阴离子生成，后者可以通过清除NO来抑制NO调节的血管反应性和血管舒张能力。我们的研究认为，Hcy可以诱导人单核细胞表达NADPH氧化酶、进而促进氧自由基的产生;在高Hcy喂养的ApoE小鼠，Hcy通过氧化应激的机制，显著损害了内皮功能，促进了AS的发展［5，9］。③血管增生:高浓度的Hcy水平可以导致血管壁增厚和动脉粥样硬化的形成，提示Hcy可以促使血管平滑肌细胞增殖。Hcy可以激活平滑肌内促进增生的信号传导途径，提高血管平滑肌细胞的DNA合成，促进平滑肌细胞增生。

5 HHcy的预防和治疗

目前对于防治HHcy所需的药物的剂量还缺乏一致的标准，对降低Hcy水平能否带来心血管获益，还缺乏足够的证据。因为叶酸的降低Hcy作用，几项研究观察了补充叶酸对血管损害有关指标的影响，如内皮功能失调。Brown综述了关于补充叶酸对内皮功能的影响，结果显示无论在健康人还是患HHcy者，叶酸改善或恢复了内皮依赖的血管舒张，并通过减少凝血因子的水平降低了血栓形成的机会。这种益处可能很大程度上归因于Hcy水平的降低。然而，有研究显示出5-甲基-四氢叶酸(5-MTHF)对内皮功能及心血管疾病的独立益处。叶酸这种不依赖降低Hcy浓度对内皮功能及心血管疾病的改善作用，其潜在机制可能包括:①抗氧化作用:5-MTHF通过黄嘌呤氧化酶及内皮NO合酶两种方式减少了过氧化物的产生。②对eNOS辅助因子四氢生物蝶呤(BH4)的再生或对eNOS的刺激作用。在特定的病理生理条件下，eNOS能从主要合成NO转向产生过氧化物，这一过程称为eNOS失偶联。辅助因子BH4可以恢复eNOS的失偶联。5-MTHF能影响失偶联eNOS的活性，减少过氧化物的产生并增加NO的合成。我们的研究显示，Hcy通过对eNOS关键辅助因子BH4的抑制，损害了血管内皮功能，大剂量叶酸抑制了NADPH氧化酶的表达，减少了氧化应激;PPAR-α激动剂上调了被抑制的eNOS 表达，改善了患者冠状动脉内皮功能［5，8］。

然而试图通过降低Hcy的治疗来减少心脑血管事件的研究，带来了不同的结果［10，11］。研究结果提供了这样的证据，即:在CAD患者，降低Hcy浓度与减少的血管疾病危险有因果关系。然而，近年几项临床实验显示出失望的结果，VISP、NORVIT研究经过2～3 a的随访，对心脑血管事件的降低并没有显示出预期的获益［12］。其原因可能是VISP研究没有设立对照组，以及NORVIT研究中同时使用了他汀等明确可以带来血管保护的药物，因此削弱了降低Hcy可能带来的心血管获益。更重要的是，对于在饮食(如面粉)中已经补充低剂量叶酸的人群，已经通过降低Hcy减少了部分心血管风险，对这样的人群，试图通过给予更高剂量叶酸，可能并不能进一步降低心血管事件的风险。将来的研究应该确定，无论在CAD高危患者还是健康人，叶酸等维生素干预在降低Hcy浓度后能否减少其病死率。如果得到阳性结果，那么什么程度的HHcy需要进行干预，且理想的剂量和目标是多少?同时也应该关注Hcy的代谢与清除，而不仅仅是叶酸治疗后的转化。这些都需要进一步的研究来解决。

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