糖皮质激素性骨质疏松症发病机制及其中药治疗研究概况

吕 祥程彬彬杜 娟凌昌全，3

（1上海市中医医院科研处，上海市闸北区芷江中路274号，200071；2第二军医大学附属长海医院中医科；3上海市教育委员会E-研究院）

综 述

糖皮质激素性骨质疏松症发病机制及其中药治疗研究概况

吕 祥1程彬彬2杜 娟2凌昌全2，3

（1上海市中医医院科研处，上海市闸北区芷江中路274号，200071；2第二军医大学附属长海医院中医科；3上海市教育委员会E-研究院）

糖皮质激素；骨质疏松症/中医药疗法

糖皮质激素性骨质疏松症（Glucocorticoid Induced Osteoporosis，GIOP）是一种因为内源或外源糖皮质激素所致的，以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的代谢性骨病。糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）因其良好的抗炎、免疫抑制等作用广泛应用于临床，而其毒副作用越来越引起临床医师的关注，其中，糖皮质激素长期大量应用所致的骨质疏松（医源性Cushing综合征）是最常见的继发性骨质疏松症，其发病率仅次于绝经后骨质疏松症及老年性骨质疏松症。因此，研究GIOP机制具有非常重要的现实意义。糖皮质激素对骨组织的作用机制十分复杂，并非通过某一单方面的作用引发骨质疏松，而是通过影响骨细胞功能，内分泌系统，钙离子代谢以及相关细胞因子活性等多方面途径诱发骨量丢失的。

1 GC对骨细胞的影响

在骨骼生长期，主要通过骨建造完成骨骼塑造，而骨质的更新与修复主要通过骨重建来完成。骨重建存在于任何年龄，通过骨组织新陈代谢的基本单位——骨重建单位来实现，主要由破骨细胞和成骨细胞共同参与、协同完成。而GC可直接影响成骨细胞和破骨细胞的功能，或者通过影响其相关细胞因子的表达，从而诱发骨质疏松。

1.1 GC与成骨细胞 成骨细胞是GC作用于骨的主要位点。生理剂量的GC通过促进骨髓基质细胞中成骨细胞前体的聚集和成熟，刺激成骨细胞的分化。而超生理剂量的GC可以抑制成骨细胞的增殖、分化和功能，从而导致骨形成明显减少。成骨细胞对GC有特异性受体并且具有高度亲和力，GC正是通过与其特异性受体结合而抑制成骨细胞的增殖、分化和功能，从而减少新生骨的形成［1］。此外，GC还能直接作用于骨基质，使骨钙素（BGP）和Ⅰ型胶原基因表达减少，蛋白合成抑制。BGP是由成骨细胞合成分泌的，能准确反映成骨细胞的活性，大量实验证明，GC与BGP具有密切的负相关关系。GC还影响成骨细胞，使其不能正常募集到骨吸收部位，使得被破骨细胞吸收的骨面不能及时被修复，因而造成骨量的丢失。另外，体外实验及临床研究均发现，GC可促进成骨细胞的凋亡，因GC的应用而致股骨头坏死在行置换手术时，股骨头中可见大量的成骨细胞凋亡，而因外伤、酒精等原因导致的股骨头坏死置换的患者的股骨头中未见此情况［2］。

1.2 GC与破骨细胞 在骨组织形态学的研究中发现，GC对破骨细胞具有双重调节作用，在用药初期抑制破骨细胞生成，而长期使用则显著促进破骨细胞的生成，使骨吸收增强。大剂量应用GC后，在松质骨中的破骨细胞数目迅速增多，寿命延长，从而使骨吸收明显增强，迅速出现骨量丢失。研究证明，GC亦能诱导破骨细胞凋亡，但不如促进成骨细胞凋亡那样显著［3］。由成骨细胞和基质细胞合成分泌的骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）对破骨细胞的分化和活性维持起重要的负性调节作用，因而又称破骨细胞形成抑制因子。体内和体外实验都显示，超生理剂量的GC可促进破骨细胞生成和细胞核因子κB受体活化因子（RANK）配体的表达，抑制OPG的表达，使RANKL/ OPG比值升高，血清OPG明显降低，破骨细胞活化成熟，从而造成骨吸收的增强［4］。

2 GC对钙代谢的影响

人体内的钙代谢处于动态平衡状态，其平衡由膳食中钙摄入量、肠道钙吸收、肾钙重吸收和尿、粪和汗中排泄的钙量以及骨钙的沉积来调节。GC对钙代谢的影响主要表现在钙吸收的减少和排泄的增加，使钙的平衡失调。超生理剂量GC的应用能够抑制肠道的钙吸收，其机制与GC作为促分解代谢的药物能够抑制小肠黏膜上皮细胞中的钙结合蛋白（Calcium-binding Protein，CaBP）的合成和分泌有关，从而减少肠道的钙吸收。CaBP为维生素D依赖性钙结合蛋白，因其与钙有高度亲和力，所以在小肠和肾脏钙转运过程中起着十分重要的作用。GC抑制肠钙吸收的作用机制与1，25（OH）2D3关系不大，研究表明，仅25%受损的肠钙吸收由轻度1，25（OH）2D3减少所致，摄入1，25（OH）2D3可改善肠钙的转运，但不能使肠钙吸收完全恢复正常［5］。另一方面，1-α羟化酶是肾内将25（OH）2D3转化为有高度活性的1，25（OH）2D3的必须酶，活性维生素D3可促进小肠和肾小管上皮细胞对钙的吸收，而超生理剂量的GC对1-α羟化酶有抑制作用，从而降低1，25（OH）2D3的水平，导致肠钙吸收和肾小管钙重吸收的减少。

3 GC对内分泌系统的影响

人体内多种内分泌激素参与调节骨代谢，如甲状旁腺激素、性激素、生长激素、降钙素等，GC可通过对这些激素的作用而间接影响骨代谢。

3.1 GC与甲状旁腺激素 甲状旁腺激素（Parathyroid Hormone，PTH）作为钙调节激素之一，对体内钙、磷稳态的调节起重要作用，PTH的靶器官主要是肾和骨。长期GC的应用，可引起PTH水平增高，目前认为，GC一方面通过血钙减少的途径引起继发性PTH释放增加，另一方面则通过降低体内的1，25（OH）2D3的水平，以降低活性维生素D对PTH的抑制作用，从而使PTH水平升高。同时，在GC的作用下，成骨细胞对PTH的敏感性增高。小剂量PTH能刺激成骨细胞的形成，减少成骨细胞的凋亡，因而促进骨形成，并且使骨骼微结构得到改善［6］。大剂量PTH则能抑制成骨细胞的形成和功能，而且使大单核细胞转化为破骨细胞，从而促进骨的转换，增强骨的吸收，使骨钙释放进入血循环，致使骨代谢趋于负平衡，导致骨量的减少，引起OP的发生。

3.2 GC与性激素 性激素水平低下可加速骨量丢失，这种机制在骨质疏松症，特别是绝经后骨质疏松症的发病中不容忽视。超生理剂量的GC可减弱垂体促性腺激素的分泌，引起血中雌二醇、雌酮、脱氢雄甾酮和黄体酮的浓度降低。雌激素作为绝经后骨质疏松症的首选药物，其对骨代谢的影响已得到证实，其一方面通过降钙素间接抑制骨吸收，另一方面直接作用于骨细胞上的雌激素受体以抑制骨吸收。雄激素对于骨吸收具有抑制作用，但对于骨形成没有明显的促进作用［7］。研究发现，雄激素对骨吸收的抑制作用，可能是通过提高血清中1，25（OH）2D3的水平，促进小肠黏膜的钙吸收，从而减少由于血钙降低导致的甲状旁腺激素的分泌［8］。

3.3 GC与生长激素 生长激素（Growth Hormone，GH）是成骨细胞活性的有效刺激因子，并且与蛋白合成密切相关。GH可通过成骨细胞上的受体介导以促进骨形成，还可以通过诱导成骨细胞胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor，IGF）自分泌和旁分泌的形式刺激成骨细胞的分化、增殖，从而促进骨生长与修复。长期应用GC导致的高皮质醇血症可以抑制GH的分泌［9］，从而抑制GH对骨形成的促进作用，该作用可能源于GC诱导生长抑素合成和分泌增加所致。一般认为，GC对GH的影响很可能参与GIO的发生。

3.4 GC与降钙素 降钙素（Calcitonin，CT）是由甲状腺C细胞分泌的肽类激素，亦为钙调节激素之一，直接对破骨细胞的作用，使破骨细胞内部结构发生改变，促进破骨细胞的凋亡，同时具有抑制骨吸收的作用，还可以通过抑制破骨细胞的活动而降低血钙和血磷。长期应用GC会导致人体CT水平下降［10］，因此，GC可能通过降低CT水平而间接促进骨吸收，引起骨量的丢失。

4 GC对骨代谢的影响

许多细胞因子参与骨代谢，如胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子β（Transforming Growth Factorβ，TGF-β）等，这些生长因子通过自分泌或旁分泌的形式作用于骨细胞和骨基质，调节骨形成和骨吸收。IGF是骨组织细胞极其重要的局部调节因子之一，可以通过刺激成骨细胞的分化而促进骨生长，而GC可以在转录水平抑制人成骨样细胞表达IGF-1，导致IGF-1水平下降［11］，从而削弱IGF的骨形成作用，目前尚未发现GC对IGF-2的影响。TGF-β是骨基质合成的有效刺激因子，TGF转录表达因子-核心结合因子α1（Core Binding Factor alpha 1，CBF-α1）能够促进成骨细胞的分化，而GC能抑制CBF-1的合成，从而拮抗TGF-β的骨基质合成活性。骨形态发生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）属于TGF-β超家族成员，由成骨细胞产生，是成骨细胞分化和功能的局部调节因子，研究发现GC可显著下调BMP的表达［12］，从而影响成骨细胞的增殖和分化，间接引起骨丢失。

5 中药治疗糖皮质激素性骨质疏松症的研究概况

糖皮质激素性骨质疏松症为药源性骨病，其病位在骨，中医主要病理机制为“药邪”伤肾，造成肾中精气亏虚，骨失所养而导致骨质疏松症的发病，故目前中医药治疗多以补肾壮骨益髓之法为主。补肾中药治疗骨质疏松症可通过对机体骨细胞、钙磷代谢、内分泌系统、细胞因子等功能的调节，恢复骨吸收和骨形成之间的动态平衡，提高骨中有机基质的含量而达到治疗作用。

刘雁飞［13］等研究表明由熟地黄、山茱萸、山药等中药组成的方剂对糖皮质激素性骨质疏松症大鼠的股骨的骨密度值及血清骨钙素都有明显的改善，证实了该中药方剂能减轻激素所致的骨质疏松；吴剑静［14］等研究表明在应用糖皮质激素治疗的同时治疗组分别给予仙灵骨葆胶囊口服与骨化三醇与钙尔奇口服，2组药物在防治糖皮质激素所致骨质疏松症方面均有很好的临床效果，但仙灵骨葆胶囊疗效更为显著且不良反应小；赵旭等［15］已经证实经方左归丸对糖皮质激素性大鼠骨质疏松生物力学有改善作用，能使实验大鼠骨矿含量、骨密度增加，其疗效可能与方中药物具有调整骨代谢，增强骨细胞活性，减少骨吸收，增加骨形成作用有关，表明中药左归丸对骨质疏松有治疗作用；另外补肾中药密骨片［16］、强骨宝［17］、纳米钙补肾中药［18］等对糖皮质激素诱发的骨质疏松症有良好的治疗效果。

综上所述，中医学认为肾虚和脾虚是导致骨质疏松发生的根本原因。而激素是外源性“纯阳”之品，作用于人体后导致肾之阴阳失衡，肾精亏虚，骨失濡养而骨质疏松形成。我们认为，中医药治疗骨质疏松症有其独特优势，上述对本病机制的分析，有助于指导临床中西医结合防治骨质疏松症，以及在现代医学理论的支持下，开发出更多有效的中药制剂。

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（2011 -03 -03 收稿）

国家自然科学基金青年项目（NO.81001672）；上海市自然科学基金项目（NO.09ZR1439000）；上海市卫生局科教处科研项目（NO.2009179）；上海市教育委员会E-研究院建设计划项目（NO.E03008）