运动与心肌间质重塑研究进展

任 绮

运动与心肌间质重塑研究进展

任 绮

心脏重塑主要表现为心肌细胞肥大、细胞外间质重塑。细胞因子、基质金属蛋白酶家族对心肌间质重塑发挥较大的作用，参与了运动性心脏重塑的生理病理发展过程。近年来许多研究致力于阐明运动性心肌间质和血管重塑之间的关系。

心脏重塑;运动;肿瘤坏死因子α;基质金属蛋白酶

心脏由心肌细胞、细胞外基质及其脉管系统组成。心肌细胞及其周围的细胞外基质、血管重塑贯穿着心脏生理病理重塑的全过程。运动可以促使心肌细胞呈现重塑的适应性反应，也可以引起心肌间质成分的改建和血管重塑。本文重点介绍运动对心肌间质和血管重塑的研究进展。

1 运动与心肌间质重塑

心肌间质的形态结构构成心脏受力的网络框架，其成分重塑对心脏的僵硬度、顺应性等心功能指标都有一定的影响。心肌间质网络结构的张力和回弹性会直接影响心脏舒张和收缩的僵硬度，适宜的细胞外基质重建对维持心脏结构和功能具有非常重要的作用，心肌间质胶原网络的进行性破坏会使心脏收缩失去协调性、室壁顺应性降低。心肌间质重塑会影响心肌细胞间的电耦联作用，可能是心功能障碍和心脏微损伤的机制之一。运动会引起心肌间质胶原网络结构重建，运动超负荷导致内部胶原纤维层增厚类似于压力超负荷肥厚心脏的间质结构超强度运动负荷可使心肌束间、心肌细胞间以及小动脉和毛细血管间不同类型胶原大量显著增生，接近压力超负荷模型［1］。对于不同运动强度和持续时间对心肌间质重塑调控机制的研究仍有待进一步深入。

2 心肌间质重塑的调节因素

2.1 基质金属蛋白酶家族与心肌间质重塑

基质金属蛋白酶超家族(MMPs)是心肌细胞外基质重塑的始动因子，能特异地降解细胞外基质成份，在心肌间质重塑的病理生理过程中起重要作用［2］。MMPs能降解细胞外基质并参与调节胶原的合成，MMPs表达增高同时伴随心肌纤维化的增多。基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)可以特异性抑制MMPs活性。MMPs/TIMPs的表达平衡对于胶原代谢的平衡至关重要，可以维持正常心肌ECM的合成与分解。运动训练可以降低梗死心肌中TIMP1的蛋白表达量，通过调节MMPs/TIMPs平衡促进心脏功能恢复。Petra Büttner等人用基因芯片、实施PCR等技术研究急性运动对白细胞内多个基因表达的影响，5名受试者用跑台进行80% 最大吸氧量力竭运动，2周后在进行60%最大吸氧量的中等强度运动，发现MMP 9的基因表达所有基因当中增加最大基因之一，提示运动可以促进MMP 9的基因表达［3］。Saenz AJ等人新近报道一系列检测心肌损伤的标志物相关性，在2005年波士顿马拉松比赛后运动员的血清MMP 9显著增加超过临界值［4］。MMPs参与心肌间质重塑过程受到多种细胞因子的调节，运动、缺血性损伤、炎性反应、氧化应激等因素均可诱导大量MMPs表达，具体机制目前尚不清楚。

2.2 细胞因子与心肌间质重塑

MMPs活性受到以下三方面的控制:转录水平、酶原的活化及其内源性抑制剂TIMPs的抑制。炎性细胞因子、激素和生长因子可以诱导或刺激MMPs的转录水平增加，例如白介素 1、IL 6、TNF α、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子。大多数MMPs在正常成人组织中低水平表达，在心肌代偿性重塑的初期，炎性细胞因子TNF α可以促进MMPs的基因活化和表达，MMPs上调可以促使心肌细胞的即早基因表达异常［5］。心脏过表达TNF α可以导致左心室功能紊乱和扩张，主要与增加MMP表达和细胞外基质重建有关，抑制TNF α合成可以阻断左心室功能紊乱，同时导致MMP表达下调［6］。心肌组织自分泌的TNF α所产生的负面效应和MMPs关系密切，TNF α的细胞毒效应引起心肌细胞凋亡和坏死，［4］纤维结缔组织增生填充丢失的心肌细胞，心室重塑促使心肌僵硬度增加、顺应性下降的特征性改变和心功能。运动训练可以上调TNF α和受体水平，说明MMPs、TNF α、心脏重塑之间存在关联。心脏的MMPs、TIMPs和TNF α还可参与多种运动引起的心肌细胞、血管、细胞外基质重塑信号转导途径的级联反应，形成复杂的细胞因子网络，通过细胞内信号转导产生复杂的生物学效应调节心脏重塑的生理病理过程。

2.3 生物活性分子与心肌间质重塑

压力超负荷和牵拉刺激可以激活肾素－血管紧张素系统产生Ang II，通过JAK－STAT、MAPK信号通路诱导核转录因子B和激活蛋白1转录，促进MMPs合成和分泌，引起心肌间质重塑。Ang II的促肥大作用也能经由下游的TGF β信号途径发挥作用，间接诱导心脏纤维化。Ang II受体还可以调节TNF α分泌，并由TNF α介导Ang II诱导内皮细胞释放MMP 2。研究证实运动时心脏产生的脑钠素、去甲肾上腺素和儿茶酚胺可以影响 MMPs的活性，通过诱导 MMPs和TIMPs表达失衡，导致心肌间质重塑。虽然不清楚NE是否直接激活MMPs，但可以确定NE参与ET 1、TGF β信号途径促进MMP表达。剧烈运动使机体内儿茶酚胺水平升高，超氧负离子与氧化亚氮相互作用生成过的氧亚硝酸盐可增强氧化应激反应。过量的活性氧可以促发细胞功能紊乱、脂质过氧化作用和DNA变异，引起细胞损伤或死亡。当过量活性氧生成时，如果体内抗氧化系统不能及时清除自由基，可以激活ERK、p38MAPK和JUN等几种MMPs调节酶的活性，活化多个心肌间质重塑的信号转导途径相关酶和转录因子，引起细胞外基质改建。

3 小结

心肌间质重塑在心脏生理性、病理性重塑中具有复杂的细胞因子网络和调节机制，细胞外基质降解增多的标志物水平和胶原过度合成的标志物水平升高都与心功能受损和不良转归相关。目前心肌间质重塑与运动心脏的结构和生理功能的研究报道较少，在控制和逆转病理性心脏重塑、运动调控心肌间质的机制尚待深入研究。阐明运动性心脏重塑过程中MMPs、TNF α等因子的相互作用在病理性心肌重塑中病理生理机制，利用可代表胶原降解血清标志物，如MMPs水平，与潜在心肌间质重塑过程的相对程度结合，可为临床心血管疾病的运动疗法、寻求理想的生理生化指标执行有效的医务监测等研究提供理论依据。

［1］田振军.运动心脏生物学研究［M］.北京:科学出版社，2006.

［2］FRANCIS G.SPINALE.Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases:Influence on Cardiac Form and Function［J］.Physiol Rev，2007，87:1285 －1342.

［3］Petra Büttner，Sandy Mosig，Anja Lechtermann，et al.Exercise affects the gene expression profiles of human white blood cells［J］.J Appl Physiol，2007，102:26 －36.

［4］Saenz AJ，Lee —Lewandrowski E，Wood MJ，et al.Measurement of a plasma stroke biomarker panel and cardiac troponin T in marathon runners before and after the 2005 Boston marathon［J］.Am.J.Clin.Pathol.，2006，126(2):185 －189.

［5］Jackie G.Lee，Sia Dahi，Rajeev Mahimkar，et al.Intronic regulation of matrix metalloproteinase－2 revealed by in vivo transcriptional analysis in ischemia［J］.PNAS ，2005，102(45):16345 －16350.

［6］Kadokami T，Frye C，Lemster B，et al.Anti tumor necrosis factor—alpha antibody limits heart failure in a transgenic model［J］.Circulation，2001，104:1094－1097.

Advance of Myocardial ECM Remodeling and Exercise Training

REN Qi
(Physical Education and Sports Science School，South China Normal University，Guangzhou Guangdong，510631)

Cardiac remodeling manifested it as cardiomyocyte hypertrophy，extracellular collagen matrix(ECM)remodeling.The cytokines and matrix metalloproteinases(MMPs)are being increasingly recognized as key players in pathophysiologic process and taking part in the exerciseinduced cardiac remodeling.Recent researches have attempted to elucidate underlying molecular mechanisms of exercise－induced cardiac ECM remodeling.

cardiac remodeling;exercise training;tumor necrosis factor α;matrix metalloproteinase

G804.49

A

1003-983X(2011)04-0405-02

2011-02-20

任 绮 (1974－)，女，河北张家口人，博士，讲师，研究方向:运动与心血管功能.

华南师范大学体育科学学院，广东广州510631