金色草素的全合成*

胡 昆, 刘显华, 任 杰

(常州大学 化学化工学院,江苏 常州 213164)

苯并呋喃酮的衍生物噢哢属稀有黄酮，具有抗炎镇痛、抗利什曼原虫感染、抑制细胞增殖、抗肿瘤、抑制醛糖还原酶、抑制脱碘酶、抗氧化等生物活性[1～5]。金色草素(1)是最著名的噢哢类化合物，从数种莎草中分离得到。噢哢类化合物主要从植物中分离而得，其合成方法主要有：苯并呋喃酮的羟醛缩合；以邻卤代苯酚与苯乙炔缩合再经钯催化环合；查尔酮环合等。

本文应用查尔酮环合法，以2,4,6-三羟基苯乙酮与3,4-二羟基苯甲醛为起原料,经五步反应依次合成了3,4-二甲氧甲氧基苯甲醛(2)和2,4-二甲氧甲氧基-6-羟基苯乙酮(3)， 2′-羟基-3,4,4′,6′-四甲氧甲氧基查尔酮(4)， 4,6,3′,4′-四甲氧甲氧基噢哢(5)和1(Scheme 1)， 1的总收率40.5%，其结构经1H NMR,13C NMR， IR和MS确认。

相对其他方法，此方法路线较短，所用试剂易得，采用较环保的氧化剂。在反应过程中对反应条件及合成工艺进行了探索，为1的全合成提供了一条简便易行的合成路线，为研究其药理作用与构效关系，进行新药设计奠定了基础。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker AVANCE Ⅲ 500 Hz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Tensor 27型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；VG-Autospec-3000型质谱仪。

160目～200目柱层析用硅胶，青岛胜海精细化工有限公司；其余所用试剂均为市售分析纯。

Scheme1

1．2 1的合成

(1) 2和3的合成

在圆底烧瓶中加入3,4-二羟基苯甲醛138 mg(1 mmol),丙酮10 mL，搅拌使其完全溶解，加入K2CO3414 mg(3 mmol)，于室温反应1 h;加入MOMCl(CH3OCH2Cl) 0.182 mL(2.4 mmol)，反应4 h(TLC跟踪)。加水10 mL淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，减压除去乙酸乙酯，残余物经柱层析[洗脱剂:A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5]分离得无色油状液体2208.8 mg，收率92.4%;1H NMRδ: 3.51(s, 3H, 4-OCH3), 3.53(s, 3H, 3-OCH3), 5.28(s, 2H, 4-OCH2O), 5.31(s, 2H, 3-OCH2O), 7.26(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.47(dd,J=8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H, ArH), 7.67(d,J=1.5 Hz, 1H, ArH), 9.84(s, 1H, CHO); FAB-MSm/z: 227(M+1)。

用类似方法合成无色油状液体3 183.3 mg，收率80%;1H NMRδ: 2.66(s, 3H, COCH3), 3.47(s, 3H, 4-OCH3), 3.52(s, 3H, 6-OCH3), 5.17(s, 2H, 4-OCH2O), 5.26(s, 2H, 6-OCH2O), 6.24(d,J=2.2 Hz, 1H, ArH), 6.26(d,J=2.3 Hz, 1H, ArH), 13.72(s, 1H, OH); FAB-MSm/z: 257(M+1)。

(2) 4的合成

在圆底烧瓶中加入2256 mg(1 mmol)的无水乙醇(10 mL)溶液，冰浴冷却，搅拌下加入50%KOH溶液2 mL，滴加3226 mg(1 mmol),滴毕，于室温反应48 h(TLC跟踪)。加碎冰5 g，用3 mol·L-1盐酸调至pH 6～7;用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥10 min，减压除去乙酸乙酯，残余物经柱层析(洗脱剂:A=1 ∶3)分离得黄色针状晶体4 318.2 mg，收率68.5%;1H NMRδ: 3.53(m, 12H, OCH3), 5.28(m, 8H, OCH2O), 6.27(d,J=2.25 Hz, 1H, ArH), 6.31(d,J=2.25 Hz, 1H, ArH), 7.19(m, 2H, ArH), 7.51(d,J=1.60 Hz, 1H, ArH), 7.74(d,J=15.50 Hz, 1H,α-H), 7.86(d,J=15.50 Hz, 1H,β-H), 13.92(s, 1H, OH); IRν: 3 445, 3 119, 2 907, 2 830, 1 626, 1 581, 1 562, 1 510, 1 256, 1 156, 920 cm-1; FAB-MSm/z: 265(M+1)。

(3) 5的合成

在圆底烧瓶中加入4464 mg(1 mmol)，无水甲醇10 mL，超声波振荡使其均匀分散形成悬浊液；冰浴冷却，搅拌下加入稀氢氧化钠溶液使其完全溶解，滴加30%双氧水0.33 mL(3.25 mmol)(约30 min后有大量浅黄色固体析出),滴毕，反应至终点(TLC跟踪，并在紫外灯365 nm下观察到有明显的绿色荧光新点生成后停止反应)。用6 mol·L-1盐酸调至pH 5～6，过滤，滤饼干燥得浅黄色固体5 393 mg，收率85%;1H NMRδ: 3.52～3.56(m, 12H, OCH3), 5.26～5.37(m, 8H, OCH2O), 6.52(s, 1H, ArH), 6.60(s, 1H, ArH), 6.72(s, 1H, =CH2), 7.22(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.54(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.69(s, 1H, ArH); IRν: 2 948, 2 830 1 696, 1 653, 1 598, 1 530, 1 242, 1 150, 883 cm-1; FAB-MSm/z: 263(M+1)。

(4) 1的合成

在圆底烧瓶中加入5 462 mg(1 mmol)，无水乙醇10 mL，加热使其溶解后加入3 mol·L-1盐酸1 mL，搅拌下回流反应1 h(TLC跟踪)。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥10 min，减压除去乙酸乙酯得到深红色固体1 269.8 mg，收率94.2%;1H NMR(DMSO-d6)δ: 6.06(d,J=1.66 Hz, 1H, ArH), 6.17(d,J=1.66 Hz, 1H, ArH), 6.44(s, 1H, =CH2), 6.81(d,J=8.25 Hz, 1H, ArH), 7.17(dd,J=8.30 Hz, 1.80 Hz, 1H, ArH), 7.38(d,J=1.86 Hz, 1H, ArH), 10.82(s, 4H, OH);13C NMR(DMSO-d6)δ: 90.22(7-C), 97.56(5-C), 102.80(9-C), 109.46(=C), 115.88(2′-C), 117.52(5′-C), 123.59(6′-C), 123.81(1′-C), 145.36(4′-C), 145.83(2-C), 147.35(3′-C), 158.06(8-C), 166.87(4-C), 167.43(6-C), 178.93(3-C); IRν: 3 366, 2 924, 2 853, 1 661, 1 645, 1 581, 1 530, 1 474, 1 451, 1 229 , 1 162, 845, 807 cm-1; FAB-MSm/z: 287(M+1)。

2 结果与讨论

以氯甲基甲醚作为2,4,6-三羟基苯乙酮与3,4-二羟基苯甲醛上酚羟基的保护基，可以在温和的条件下进行羟醛缩合，而且去保护条件相对温和。该方法避免了使用甲基保护时，高温去保护导致的聚合反应发生，所得产物易于提纯。

在查尔酮环合时，氧化剂应用了H2O2，较于其他方法，如应用重金属氧化剂[6，7]，活性酶[5]等，具有环境友好，可控性强等优点，有利于批量生产。

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