五种寄生虫基因组研究进展

张 萍,刘光远,田占成,罗 金,谢俊仁

(中国农业科学院兰州兽医研究所,家畜疫病病原生物学国家重点实验室,甘肃兰州 730046)

五种寄生虫基因组研究进展

张 萍,刘光远*,田占成,罗 金,谢俊仁

(中国农业科学院兰州兽医研究所,家畜疫病病原生物学国家重点实验室,甘肃兰州 730046)

对近年来疟原虫、血吸虫、锥虫、环形泰勒虫和小泰勒虫等几种寄生虫基因组研究进展进行了简单概述,包括基因组测序、遗传图谱和物理图谱的构建、测序后结果的分析及筛选的功能基因与虫体致病的关系,并对基因组测序结果的应用前景进行了展望。以期从基因组水平上了解这几种寄生虫的生物学特性,从而为发现一些与致病性相关的基因及研制相应的抗虫药物奠定理论基础,此外分析克氏锥虫及寄生虫端粒酶测序结果有助于探究癌症的作用机制,从而为抗癌研究提供展新的思路。

寄生虫基因组;疟原虫;血吸虫;锥虫;环形泰勒虫;小泰勒虫

寄生虫是一种严重威胁家畜健康及制约世界畜牧业发展的病原体,其中多数能引起人畜共患病,威胁着人和家畜的生命,制约着世界经济的发展。从1994年寄生虫基因组计划启动至今,包括恶性疟原虫、曼氏血吸虫、克氏锥虫、布氏锥虫、利什曼原虫、环形泰勒虫和小泰勒虫等[1-2]在内的几种寄生虫基因组测序工作已经接近尾声。高通量测序技术的出现使得寄生虫基因组测序的更加成熟可靠[3]。近期由我国独立承担的日本血吸虫基因组测序计划的完成为寄生虫基因组计划的进一步开展奠定了基础。基因组计划的实施将从本质上揭示寄生虫的全部核苷酸信息,通过结构基因组学和功能基因组学的研究探讨寄生虫与宿主之间的相互关系,了解基因间的相互作用和功能,从而促进寄生虫病诊断试剂(方法)、疫苗和抗寄生虫药物的研制。

1 测序数据现状

1998年秀丽新杆线(Caenorhabditis elegans)全基因组测序完成,这使得兽医寄生虫学进入了后基因组时代,为寄生虫功能基因、致病基因、抗药基因以及其他特殊基因的筛选和研究奠定了基础。

近年来随着基因组测序技术的快速发展,各国政府相继建立了一些专门搜集和管理这些数据的机构,比较权威和常用的三大数据库为EMBL、DDBJ和GenBank,这些数据库涵盖了从单个基因到完整基因组的数据。目前测序得到的数据大致可以分为3种类型:①序列标签位点(STS),是基因组序列标记位点,其主要来源有随机位点序列、表达基因序列、遗传标记序列等,能够提供染色体定位信息,对基因作图、基因定位具有重要意义;②基因组扫描序列标签(GSS),是基因组DNA克隆的一次性部分测序得到的序列,包括随机的基因组勘测序列、cosmid/BAC/YAC末端序列以及转座子标记(transposon-tagged)序列等;③表达序列标签(EST),由来自寄生虫生活史的一个或多个阶段的mRNA产生,统计表明EST序列条目占整个核酸数据库一半以上。这些信息的获得将有助于我们分析和了解与寄生虫致病、信号转导和免疫逃逸相关的机制。

2 几种寄生虫基因组

2.1 恶性疟原虫

恶性疟原虫基因组计划始于1996年,2002年测序完成,是众多寄生虫基因组计划中开展的比较早也比较快的一个。截止2008年,已有3种疟原虫测序完成,相关的论文发表在《Nature》[4]。疟原虫核酸、蛋白质数据库(网址:http://www.wehi.edu.au/MalDB-www/who.html)是由 Malaria Database UNDP/世界银行/WHO热带病专项计划资助,澳大利亚 Monash大学和 Walter&Eliga Hall医学研究院维护的,这将有助于查找恶性疟原虫相关基因信息。

基因组测序结果表明,恶性疟原虫共有14条染色体,基因组大小约30 mb,含有15 000～17 000个基因。恶性疟原虫物理图谱的构建始于1992年,其染色体末端由串联排列的G富集区七聚物组成,主要是GGGT T(T/C)A[4]。其端粒平均长度约1.2 kb,且在血液增值阶段其大小是持续不变的[5]。研究人员利用900多个不同的遗传标记构造出了恶性疟原虫的遗传蓝图,并发现了与寄生虫基因组中14个染色体对应的14个基因连锁群,对遗传图的分析也揭示在该物种的整个基因组中存在高频率的基因交换现象,核结构的分析表明位于核周围的4～7个端粒在染色体末端聚集成簇。这样的排列更利于不同染色体亚端粒区发生基因转换,结果使编码表面抗原基因家族之间产生一个多样化的连续序列,从而促进新抗原和相应表型的产生[6]。可见基因组计划的实施,为研究相应的功能基因起了重要的作用。

2.2 血吸虫

血吸虫病在76个国家中广泛流行,严重威胁着人类的健康和经济的发展,引起国内外高度重视。曼氏血吸虫YAC文库构建于1994年,由于其基因组较大,加之受技术限制,早期研究工作主要是用EST寻找新基因和绘制低分辨率的物理图谱;2006年上海市研发公共服务平台——生命科学与生物技术数据中心公布了约300多万条日本血吸虫DNA原始测序数据及拼接工作框架图;2009年日本血吸虫和曼氏血吸虫基因组测序及基因功能分析全部完成,相关论文发表在《Nature》[7],这是国际生物医学界首次对一个多细胞人体寄生虫进行全基因组测序和功能解析。

血吸虫全基因组鸟枪法(WGS)测序发现日本血吸虫基因组由7对常染色体和一对性染色体组成(雄性为ZZ,雌性为ZW),大小约397 mb,含13 469个编码基因,其中52%已经归类完毕。GC含量占34.1%,含 184个核糖体 RNA(rRNA),平均 CDS大小约1.18Kb。与其他无脊椎动物相比,日本血吸虫基因组相对较大,基因密集度较低。重复序列大小约159 mb(占40.1%),其中发现29种反转录转座子,包括已知的 Gulliver、SjR1、SjR2和 Sj-pido。基因组比较分析发现,与其他物种相比,结构域缺失现象在日本吸血虫更为常见[8]。曼氏血吸虫基因组测序发现该基因组大小约363 mb,含40%的重复序列和11 809个编码基因,这些基因平均大小约4.7 kb,具有较大的内含子(平均长度为1 692 bp)和较小的外显子(平均长217 kb),同时鉴定出72个长末端重复序列(LT R)和短末端重复序列家族与其他一些物种基因组结构相似,在曼氏血吸虫中还发现至少45个这种异常的微小外显子结构基因(MEGs)。曼氏血吸虫内含子显示出明显的不均衡性的大小分布,这在其他真核生物中还没有报道[7]。Criscione C D等[9]构建了曼氏血吸虫基因链锁图谱,揭示了曼氏血吸虫中存在较高的雌性重组即ZW模式,鉴定出了分离变异区,为研究该虫体的病原基因奠定了基础。与传统的从动物模型中体外筛选抗血吸虫抗原相比,曼氏血吸虫基因组计划的完成给搜寻新的靶药物位点提供了更可靠的方法,通过生物信息学分析所得的基因组数据,已经鉴定出了一些适合的药物靶位点,包括核受体家族、氧化还原酶和谷胱甘肽还原酶等[10]。此外,利用现有的基因组信息,用比较基因组学的方法来分析亲缘关系较近的曼氏血吸虫和日本血吸虫基因组,或许可以为研究它们的一些重要通路,如代谢通路、信号通路等提供一些线索。血吸虫基因组学研究,将有力促进与这一重要寄生虫病相关的诊断、治疗和预防的研究,为实现我国乃至世界范围控制和消除血吸虫病的战略目标提供前所未有的生物信息资源和平台,这一成果也将进一步提高我国寄生虫学研究在世界的地位。

2.3 锥虫

2006年,锥虫基因组测序完成。锥虫是一种血鞭毛原虫,目前研究比较多的是引起非洲昏睡病的布氏锥虫和引起恰加斯病的克氏锥虫。根据WHO公布的数据显示,这两种疾病给人类健康带来了极大的影响,其中恰加斯病使全球180万人饱受疾病折磨,威胁着约1亿人,生命安全,而目前约有 50万人患有非洲昏睡症,且每年新增感染约 1.7万人(WHO Factsheet,2006)。美国国家基因组研究院(TIGR)、英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格学院、西雅图生物医学研究所和卡罗琳斯卡医学院共同承担了这两种寄生虫基因组测序工作,相关成果已经公布(http://www.sanger.ac.uk/Projects/T-brucei/)。

目前NCBI上已经公布了布氏锥虫的5 572条EST序列,11 607条核苷酸序列,35 178条蛋白序列。基因组测序发现布氏锥虫基因组大小约 26 Mb,G+C含量为 46.4%,含有 65个 tRNA,56个rRNA和358个核RNA,预测到9 068个基因,包括900个假定基因和1 700个锥虫特定基因,基因间的平均距离约1 279 bp[11]。布氏锥虫基因组中超过20%的基因编码亚端粒基因,其中大部分是布氏锥虫特有的基因,这些基因与寄生虫在宿主体内产生的抗原突变有关。通过串联重复产生出较多的基因家族,这是该虫种为了弥补转录水平不足而形成的机制[12]。布氏锥虫核基因组编码6个DNA聚合酶,定位在线粒体上,而酵母和哺乳动物中只有1个DNA聚合酶γ[13]。布氏锥虫含有100个小染色体和20个较大染色体,编码不同表面糖蛋白的基因(VSG)存在于所有染色体上,但只能在端粒的表达位点(ES)进行表达。N-端高变区使VSGs基因显示出不同的差异,而该区是与免疫系统接触的区域,它的存在可以使寄生虫逃避哺乳动物的免疫应答,因此给免疫预防带来很大困难[11]。

克氏锥虫基因组大小约60 Mb,GC含量约51%,含有50%以上的重复序列如唾液酸酶、gp63s和MASP基因(拷贝数＞1 300)等,预测了22 570条基因编码的蛋白序列,12 570对等位基因[12]。目前NCBI上已公布了14 256条EST序列,88 609条核苷酸序列。基因组数据分析发现,克氏锥虫还含有一个大的β-半乳糖基转移酶,广泛应用在寄生虫细胞表面,这与利氏曼原虫相似,与布氏锥虫相比,含有较少的糖基化通路中编码酶的基因[13]。此外还发现与克氏锥虫DNA复制和修复相关的酶,它们可以催化DNA修复通路,不含布氏锥虫和硕大利什曼原虫所拥有的光裂合酶。基因组测序结果发现锥虫类和其他真核生物的区别很大,因为它们的基因组不包含牵涉到应对氧胁迫(oxidative stress)的基因[14]。

2.4 环形泰勒虫

环形泰勒虫(TA)是靠蜱传播的一种血液寄生虫,它和小泰勒虫(TP)都能引起牛的淋巴细胞增生性疾病[15]。热带泰勒虫病是由该虫种引起的一种血液原虫病,该病流行性强,发病率和病死率较高,并伴随有严重贫血,据估计全世界每年约有2.5亿头牛受到环形泰勒虫病的威胁[16]。这种寄生虫基因组分析的完成为研发出一种以基因组学为基础,控制这种病原物的亚单元疫苗奠定了坚实基础。

目前环形泰勒虫基因组大部分测序工作已经完成,其核基因组大小约8.35 mb,G+C含量32.54%,含有3 265个同源性基因,34个特定基因和3 792个蛋白编码基因,共找到49个tRNA和5个核糖体RNA(rRNA),揭示了物种间核糖体亚基的共同特性[17]。测序图谱分析发现环形泰勒虫四条染色体大小从1.9 mb到2.0 mb,此外所有染色体末端有一连续的成对GC富集区(TaSrpt1 and TaSrpt2),随后是一单考贝序列(TaSR3),与许多寄生原虫一样,这些基因和一些高变异基因家族串联排列在端粒上,是泰勒虫特有的属特异性基因[18]。泰勒虫基因数目比疟原虫少20%,相对与高等真核生物,它们的细胞周期调节机制更类似与酵母[1]。环形泰勒虫线粒体基因组大小约为6.6kb,与疟原虫不同,它是单体线性排列的,两端含有末端反向重复序列(TIRs),包括3个蛋白编码基因(cox1,cox3和cob)和6个大亚基(LSU rRNA),这部分序列相对比较保守[19]。该虫体基因组研究发现,先前描述的与限制性酶SfiI相关的基因位于端粒附近,随后是一个脯氨酸谷氨酰胺富集区,某一特定时期的表达序列标签(EST)表明,宿主哺乳动物中裂殖体、裂殖子和梨浆虫阶段至少有3个亚端粒ABC转运体参与转录[17]。

2.5 小泰勒虫

小泰勒虫是一种寄生于血液的寄生虫,可以引起众所周知的牛海岸热(ECF),严重者可造成动物死亡,给养殖业造成了重大的经济损失[20]。

目前国际上泰勒虫基因组中研究最多的是环形泰勒虫和小泰勒虫,它们能将牛的白细胞可逆性的转变类为癌细胞,这主要是通过干扰细胞信号通路来实现[15],这为人们研究癌症机制提供了一定的帮助。对引起海岸热(ECF)的小泰勒虫基因组的测序发现,其核基因组单倍体大小约8.3 mb,含四个同源染色体,G+C含量与环形泰勒虫相似为34.1%,含60个特定基因,这两个泰勒虫的端粒、着丝粒在碱基组成、大小和排列上也比较相似[21]。除了4号染色体和3号染色体(Trp基因座)上构成了41 kb和13 kb的重复序列(重叠群)外,其他的序列均已测定,也对其叶绿体残体和线粒体基因组进行了测序[22]。和恶性疟原虫一样,小泰勒虫染色体含A+C富集区(＞97%),长约3 kb,这个区域位于着丝粒末端重复区CCCTA3-4和第一个平均大小约2.9 kb的编码蛋白基因之间,不包含其他重复片段[21]。小泰勒虫核基因组含有约4035个蛋白编码基因,比恶性疟原虫少20%,但是它含有一个高比例的内含子和短的基因间区域的基因密集区,5.8s-18s-28s亚基之间相互脱离表明小泰勒虫不同于恶性疟原虫,它没有经历核糖体功能亚基的分离[23]。小泰勒虫基因组计划的完成,将有助于开发控制海岸热的疫苗,对一些发展中国家来说这种疫苗的经济价值尤为重要。

3 展望

3.1有助于鉴定新基因和构建物理图谱

EST序列是基因组计划测到的主要数据类型之一,随着基因组计划的启动,生物信息学也随之迅猛发展起来,近年出现了利用已有基因组测序成果及生物信息学技术相结合挖掘新基因的热潮。电子克隆法是近年来基于表达序列标签(EST)和基因组数据库发展起来的基因克隆新型技术,主要利用生物信息学和计算机技术对EST或基因组数据库中进行同源性比对,分析整理拼接出新基因的编码序列,确认完整后根据序列设计引物进行RT-PCR扩增,从而获得基因的全长基因。该方法具有效率高、成本低、对试验条件要求低等特点。Adams M D等[24]最早提出用EST技术需找新基因,曾经利用EST技术从人脑组织中获得了337个未知基因。Zhao J等[25]通过EST和RACE鉴定出了一种新的防御素VpBD,结果证实了该基因在蛤仔的免疫应答中发挥着重要作用。

EST序列还可以用来构建物理图谱,EST本身来源于cDNA的表达序列,利用其作为遗传标记可以真实直接地反映基因在染色体上的位置,与来自非表达序列的标记如扩增片段长度多态性(amplified restriction fragment polymorphism,AFLP)、随机扩增多态性DNA(random amplified polymorphic DNA,RAPD)以及微卫星标记(simple sequence repeats,SSR)等相比,更可能突破家系与物种的限制,因此EST标记在亲缘关系较远的物种间比较基因组连锁图和比较质量性状信息方面具有优势。Shao X等[26]曾应用EST及电子克隆策略研究了血吸虫的表达基因谱。

3.2 预测基因功能

基因组数据库的构建及后续的基因功能注释,使得我们可以通过将未知基因在NCBI上进行blast比对,从而根据与该物种亲缘关系相近物种的基因功能来预测新基因在所研究物种中的功能。Xue D等[27]发现Ced-3基因与线虫细胞凋亡有关,被称为线虫细胞的自杀基因,Blast比对发现Ced-3蛋白与哺乳动物白介素-1 b转换酶(ICE)蛋白质的一级结构序列一致性达26%,因此初步认为哺乳动物中ICE基因是细胞促凋亡基因,通过对人ICE基因在细胞凋亡的研究,发现ICE的确可以促进细胞凋亡,从而直接导致了人类第一个自杀基因的发现与鉴定。可见生物信息学与基因组数据库相结合,应用同源性比对等生物信息学技术是新基因发现或探究新基因功能的重要方法之一。

3.3 有助于癌症机制的研究

癌症是目前仍然有待于攻克的一种疾病,每年导致许多人死亡。俄罗斯科学家是最早提出克氏锥虫具有抗癌作用的理论,Sheklakova L A等发现[28]如果动物体内有癌细胞,克氏锥虫会首先攻击癌细胞,而不作用于正常细胞,在枯氏锥虫的作用下,癌瘤的生长速度会降低、缩小甚至消失。Escalante R D等[29]将枯氏锥虫引入移植了癌细胞的老鼠体内,结果发现癌细胞遭到了大量枯氏锥虫的攻击,在这些癌瘤的各个生长阶段,其体积约为正常肿瘤体积的2/3至1/22,证明克氏锥虫具有抗癌效果。研究还发现环形泰勒虫和小泰勒虫能将牛白细胞可逆性的转变为癌细胞,这主要通过干扰信号通路来实现[18]。端粒酶是一种不依赖 DNA的 RNA聚合酶,它以自身 RNA为模板合成染色体末端端粒DNA,从而延长端粒的长度,进而延长细胞寿命。其中TERT是端粒酶的催化亚基,也是目前研究最多的组分。目前已经测得了17种寄生虫的T ERT序列,对T ERT研究将有助于从染色体水平上了解虫体相关的信息,进而设计相应的抑制剂,从而从根本上杀死虫体。可见这几种内寄生虫基因组计划的实施,将有助于人们在现有研究基础上,通过生物信息学等手段筛选出与癌症相关的寄生虫基因,分析可能的致癌、抑癌功能区域,从而为研究相应的癌症机制及为人类抗癌提供崭新的思路。

3.4 有助于研制抑虫重组疫苗

随着基因组计划的实施,逐渐进入了后续功能基因组分析阶段。而功能基因组计划主要是在寄生虫基因组序列测定的基础上,充分利用现有技术和已有的序列数据,进行基因结构与功能分析,预测基因编码蛋白的作用,鉴定可能用于用于疫苗、诊断或药物开发的靶基因。疫苗免疫是目前比较有前景的疾病防控途径,与单个功能分子相比,多个功能分子形成的重组疫苗显示出很好的免疫保护性。Harrington D等[30]将subolesin和Bm86基因重组蛋白作用于感染鸡皮刺螨家禽,发现与单个免疫保护性相比,重组蛋白能明显的降低鸡皮刺螨的感染率,产生很好的免疫保护性。基因组后续功能注释有助于我们发现更多的功能性抗原,从而为研制出实用型的抗虫疫苗奠定基础。

多种寄生虫基因组测序的完成,标志着结构基因组学的研究已经取得了很大成就。近年来生命科学进入了后基因组时代,寄生虫的转录组和蛋白质组功能的后续研究使得我们能更好的去揭示基因组的功能、表达以及研究物种的调控机制,从而利用基因组测序所得到的信息来为我们服务。因此,寄生虫基因组计划的实施只是基因组学研究的开端,后续功能基因组学还亟待研究。

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Progress on the Genomes of Several Parasites

ZHANG Ping,LIU Guang-yuan*,TIAN Zhan-cheng,LUO Jin,XIE Jun-ren

(State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology,Lanzhou Veterinary Research Institute,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Lanzhou,GanSu,730046,China)

The genome research ofseveral parasites have been summarized includingPlasmodium,Schistosoma,Trypanosoma,Theileria.annulataandT.parva.Here several aspects are discussed about the advances in sequencing,construction of genetic and physical map,analysis of sequencing results,and relationship between screed gene and pathopoiesia.Additionally,the application prospects were also analyzed in this review.We hope that it can help us to well understand the biological characteristics of these several entozoan,find some genes associated with pathogenicity and finally develop the anti-parasite drugs.Furthermore,the analysis ofTrypanoma cruziand telomerase will be useful for exploring the mechanism of cancer,and provie a new idea to control cancer.

Parasite genome;Plasmodium;Schistosoma;Trypanosome;Theileria annulata;T.parva

S852.7

A

1007-5038(2011)08-0074-06

2011-01-05

甘肃省自然科学基金(096RJZA128);新 863(2009AA10Z402)

张 萍(1985-),女,陕西渭南人,硕士,主要从事寄生虫分子生物学与免疫学研究。