丹红注射液对急性脑梗死患者血清 IL-8水平的影响

袁义梅 徐晓华 刘 锋 (通辽市科尔沁区医院神经科,内蒙古 通辽 028000)

随着对急性脑梗死(ACI)发病机制的深入研究,炎性细胞因子的作用备受关注,炎症和免疫反应在ACI发病中起重要作用,炎症介质水平升高被认为是此类疾病的危险标志。白细胞介素 8(IL-8)是这类炎症介质之一,能诱导中性粒细胞黏附于血管内皮,加重炎症反应。有研究证实 CI患者急性期和恢复期外周血 IL-8均明显升高〔1〕。有研究发现丹红注射液可改善慢性肾衰竭(CRF)患者外周血 IL-8的水平〔2〕,但尚无在 ACI人群中的研究报道。本研究旨在观察丹红注射液对 ACI患者血清 IL-8水平变化的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 70例 ACI患者均为我院 2008年 3月至 2010年 6月神经内科或其他科室推荐的住院病人。入组标准为发病 48 h内,并经头颅 CT或 MRI证实。根据梗死范围大小,分为大梗死灶 (梗死范围最大直径 ＞2 cm者)和小梗死灶(梗死范围最大直径≤2cm者),梗死灶的测量以入院当天检测为准,如当天检测无法进行或无法评估,以次日检测为准;如果次天检测无法评估或进行则不入选此例患者。排除栓死性、腔隙性及其他病因脑梗死,排除有其他重大合并疾病或损伤尚未恢复的患者。所有患者均因各种原因无法进行溶栓治疗。所有患者在进入临床试验前均要签署知情同意书(ICF)。本试验经本院伦理委员会 (EC)批准后执行,因丹红注射液并未在脑梗死患者治疗中获得确切的疗效,故此可获得 EC批准的理由。

1.2 方法 采用步长制药赞助的 IWRS(international web randomization system)软件按照 1∶1∶1比例进行随机分组,共分为对照组、治疗组 A、治疗组B,三组的人口学特征见表 1,三组患者在年龄、性别、病史和梗死灶大小的构成比特征方面平衡,组间无显著性差异。本研究因为无法设盲,所以为开放性研究。三组患者均进行基础治疗。包括吸氧、抗感染、补液、利尿及其他对症治疗,也可按医生对患者的判断采取个体化治疗,不限制应用对症治疗的具体方法及合并治疗,但患者不能同时参与其他的临床试验,同时对所有伴随用药均给予记录以分析其是否潜在影响丹红注射液的疗效。其中治疗组在基础治疗的基础上合用丹红注射液(济南步长制药有限公司,批准文号:国药准字 Z20026866)40 ml稀释于 5%葡萄糖溶液 250 ml(糖尿病患者用 0.9%生理盐水 250 ml)中,治疗组 A从入院开始(d0)给药,连续给药 3 d,2次/d;对 d0无法完成 2次/d治疗的患者,排除心肾疾患后,可一次性给予丹红注射液 80 ml。治疗组B从入院开始(d0)给药,连续给药 6 w,1次/d,根据以往临床治疗经验选择给药方法。

1.3 外周血中 IL-8的检测 患者入院后即刻(d0),次日(d1),d 2,d3,d4,d6,d9,d 12及入院后第 4、5、6周各抽空腹静脉血 2 ml。分离血清,-20℃储存待测。试剂药盒为北方生物技术研究所产品,批内 CV＜3%,结果以 pg/ml表示。

1.4 统计学分析 采用 SPSS14.0统计学软件,计量数据用±s表示。组间均数差异用方差分析和 t检验,成组数据应用Fish′s确切概率检验,计数数据应用秩和检验。进行三组 IL-8对比时按照意向性治疗(ITT)原则只分析随访的患者,对出组的 4例患者只进行了药物和治疗程序的安全性评估。本研究在随机时因样本量较少,不进行分层随机,但在统计数据时按照患病史进行分类,根据患者既往是否有高血压、糖尿病、肥胖史进行记录和分类〔3〕。不同病史的患者在急性期及恢复期 IL-8水平变化的统计学分析因样本量无法满足统计学需求,所以其差异只能表达组间变化的趋势。

2 结 果

2.1 各组血清 IL-8水平的变化 见图 1和图 2。对照组患者在急性期(d0～d12)血清 IL-8水平较高,恢复期(4～6 w)血清IL-8水平有所下降。治疗组A和治疗组 B的曲线相互重叠,其血清 IL-8变化的趋势相似,入院后 d12内血清 IL-8下降较明显,说明用药后急速降低患者急性期血清IL-8水平。显示小梗死灶 d12和 6 w的 IL-8水平组间无显著性差异(P=0.568,0.998),而大梗死灶 d12和 6 w的 IL-8水平组间有显著性差异(P=0.011)。

2.2 不同病史的患者急性期(d12)和恢复期(6 w)血清 IL-8水平变化 见表 2、表 3。对照组、治疗组A和治疗组 B中有高血压和糖尿病病史的患者与全部病人的均值比较均有显著性差异(P＜0.05),而有肥胖病史的患者与全部病人的均值比较无显著性差异(P＞0.05)。三组中具有不同病史的患者在恢复期第 6周的血清 IL-8水平与全部病人的均值比较均无显著性差异(P＞0.05)。

表1 三组患者的一般人口学特征

表2 不同病史的患者在急性期(d 12)血清 IL-8水平变化(±s,pg/ml)

表2 不同病史的患者在急性期(d 12)血清 IL-8水平变化(±s,pg/ml)

与全部病人组比较:1)P＜0.05

组别 高血压 糖尿病 肥胖 全部病人对照组 1 457±561)(n=16) 1 224±1211)(n=4) 1 104±25(n=15) 1 011±147(n=21)治疗组 A 999±581)(n=12) 952±691)(n=6) 714±36(n=15) 666±39(n=23)治疗组 B 1014±571)(n=14) 983±1011)(n=3) 678±56(n=11) 681±71(n=21)

表3 不同病史的患者在恢复期(6w)血清 IL-8水平变化(±s,pg/ml)

表3 不同病史的患者在恢复期(6w)血清 IL-8水平变化(±s,pg/ml)

组别 高血压 糖尿病 肥胖 全部病人对照组 752±17(n=16) 800±47(n=4) 799±68(n=15) 780±12(n=21)治疗组 A 315±25(n=12) 292±57(n=6) 341±67(n=15) 299±101(n=23)治疗组 B 319±53(n=14) 333±38(n=3) 311±29(n=11) 269±27(n=21)

图1 各组患者血清 IL-8水平变化(±s)

3 讨 论

本研究选择 ACI患病人群,通过对人群基础特征的描述显示中国人群 ACI多与高血压、糖尿病及肥胖相关,且发病 48 h以内的大、小梗死灶比例相当。丹红注射液可明显降低急性期和恢复期血清 IL-8的水平,但早期应用丹红注射液 3d、80ml/d与持续应用到第 6周、40 ml/d对 IL-8的曲线变化无影响,这说明早期应用丹红可改变血清 IL-8曲线变化规律,但尚无证据支持持续应用。从对梗死灶大小构成比的分析来看,大梗死灶应用丹红注射液更加受益,而小梗死灶则无明显受益。

图2 不同大小梗死灶d 12和 6 w血清 IL-8水平的变化

IL-8能诱导中性粒细胞内钙离子浓度增高,使中性粒细胞黏附于血管内皮,经过中性粒细胞与血管壁的相互作用,趋向炎症灶,释放炎症介质和氧自由基,加重脑血栓部位的炎症反应〔4〕;袁平等〔5〕研究证实,IL-8在 ACI后较长时间内保持高水平,在脑缺血再灌注损伤中起重要作用。狄政莉等〔6〕等研究鼠缺血再灌注模型时发现IL-8在脑缺血再灌注时水平急剧上升,表明IL-8可能对中性粒细胞与内皮细胞的黏附及进入损伤区起趋化作用。本研究观察到ACI后的对照组患者直到入院后第 6周血清 IL-8仍然保持较高水平,平均值 780 pg/ml,与吴映曼等〔1〕对健康人群统计的 280 pg/ml数据相比,明显增高,这说明 ACI患者在相当长一段时间内血清 IL-8保持在较高水平,与前述学者临床前的研究结果相一致。

徐晓华等在 CRF病人研究中发现,应用丹红注射液可降低CRF病人外周血和尿液中IL-8的水平,且在亚组分析中发现对加重组患者应用丹红注射液效果更显著〔2〕。本研究发现丹红注射液同样可以改变 ACI患者血清 IL-8的变化规律,且亚组分析中发现对大梗死灶患者效果更显著。提示丹红注射液可改变 CRF及ACI患者外周血 IL-8的变化,IL-8与上述两种类型疾病的发生或预后相关,而与其他血管性疾病的相关性还有待于进一步研究。

本研究认为对发病在 48 h内大梗死灶患者早期连用大剂量丹红注射液 3 d可有效改变血清 IL-8的变化规律,但尚无证据支持对小梗死灶患者应用或持续更长时间应用。由于本研究中不同病史的患者血清 IL-8变化的组间比较例数较少,故此只能看到变化趋势,更多样本研究有待于进一步进行。关于IL-8是否与患者的症状、体征及影像学和功能的预后相关,以及是否应该在 ACI早期更大剂量给予丹红注射液还有待于进一步的研究。

1 吴映曼,蔡毅,急性脑梗死患者 IL-6、IL-8和 TNF-α的测定及临床意义〔J〕.中国热带医学,2010;10(8):997-9.

2 徐晓华,袁义梅,谭 岩 .丹红注射液对慢性肾衰竭患者外周血及尿液中IL-8的影响〔J〕.中国老年学杂志,2010;30(22):2529-30.

3 Zhang XP,Hu Y,Hong M,et al.Plasma thrombomodulin,fibrinogen,and activity of tissue factor as risk factorsfor acute cerebral infarction〔J〕.Am JClin Pathol,2007;128:287-92.

4 Elmas E,Lang S,Dempfle CE,et al.High plasma levelsof tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)and interleukin-8(IL-8)characterize patients prone to ventricular fibrillation complicating myocardial infarction〔J〕.Clin Chem Lab Med,2007;45(10):1360-5.

5 袁 平,周翔宇,黄 黎,等 .急性脑梗死患者白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-1O、肿瘤坏死因子-α的水平及意义〔J〕.临床荟萃,2007;22(11):790-1.

6 狄政莉,万 琪,王洪典,等 .脑缺血再灌注后 IL-8与微血管炎症损伤关系的实验研究〔J〕.中国神经免疫学和神经病学杂志,2004;11(2):89-90.