国产舒芬太尼在老年脱泵冠脉搭桥手术患者的药代动力学

杨 莉 徐凯智 李宇虹 靳彦涛 许艳荣 毛秀君 (唐山市工人医院麻醉科,河北 唐山 063000)

舒芬太尼是一种新型的阿片类药物,其化学和药理作用于1976年首次报道〔1〕,20世纪 80年代初在欧美开始了对舒芬太尼麻醉的临床研究〔2〕,2003年引进我国并在临床应用〔3〕。舒芬太尼具有起效迅速、镇痛作用强、心血管系统功能稳定和心肌保护作用等特点〔4～8〕。随着对舒芬太尼研究的不断深入,其应用范围也不断扩大。但到目前为止,我国尚缺少舒芬太尼在老年心血管手术患者药代动力学的数据供参考,以致进行学术交流时仍使用国外的数据。本研究旨在探讨老年脱泵冠脉搭桥术患者应用国产舒芬太尼的药代动力学规律,为心血管手术麻醉提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经唐山市工人医院伦理委员会批准,受试患者均签署知情同意书。随机选择 NYHAⅡ ～Ⅲ级的老年脱泵冠脉搭桥术(OPCAB)患者 10例,年龄 65～76岁,体重67～72 kg。既往有陈旧性心肌梗死 7列,室性心律失常 6例,房颤 2例,均为多枝病变和不正常心电图。术前血糖和血压均得到有效控制,肝肾肺功能基本正常。

1.2 麻醉与监测方法 病人术前 30 min肌注吗啡0.15mg/kg和东莨菪碱 0.006 mg/kg。建立前臂静脉通路,乳酸林格液10 ml◦kg-1◦h-1,左桡动脉置管监测动脉压。麻醉诱导时前臂静脉注射咪达唑仑 0.06～0.1 mg/kg,依托咪酯 0.2～0.3mg/kg,维库溴铵 0.15～0.2 mg/kg。气管内插管后机械通气,维持 PaCO2在 35～40 mmHg(4.6～5.3 kPa)。麻醉维持用丙泊酚 50～100μg◦kg-1◦min-1微量泵持续输注,间断吸入异氟烷和注射维库溴铵维持麻醉平稳。麻醉手术期间监测 IBP(SP、DP、 MAP)、CVP、 HR、 ECG、 Sp O2、 PETCO2、BIS、Hct、白蛋白浓度、血气分析、电解质、鼻咽温度和直肠温度等。

1.3 舒芬太尼药代动力学研究方法

1.3.1 舒芬太尼血药浓度测定方法 舒芬太尼标准品由宜昌人福药业有限责任公司提供(批号 091205)。血药浓度测定采用液相色谱-质谱联用法〔9〕。色谱采用 Agilent XDB Eclipse C18色谱柱 (4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为 10 mmol/L乙酸铵/乙腈 =15/85;流量为 1 ml/min;质谱采用 API3000及 APCI离子源正离子模式,离子源温度 500℃,放电电流 3μA。离子采集方式为多反应监测模式(MRM)。离子对为舒芬太尼 m/z 387.2/238.1,芬太尼(内标)为 m/z 337.2/188.5。样品与内标面积比对样品浓度作图,加权方式为 1/X2,拟合得直线线方程:y=0.057 6x+0.001 93,R=0.998 6。舒芬太尼在(0.1～50)ng/ml内线性关系呈良好。方法回收率(101.60±2.20)%,日间精密度为 2.17%,日内为 2.05%。室温稳定性及冻融稳定性良好。精确度为 32.5%,摆动度为 29.9%,最低平均检测限为 0.1 ng/ml。同浓度对舒芬太尼血药浓度进行校正。

1.3.2 观察方法 静注舒芬太尼 5μg/kg后秒表计时。在静脉注射舒芬太尼前和注射后 1、3、5、10、20、30、 60、120、180、240、360 min,从桡动脉采血 3ml置于真空肝素化试管中,离心10 min后精密吸取血浆 1 ml置入真空密封试管中,-80℃低温保存直至分析。同时观察记录以上各时点的血流动力学指标。

1.4 药代动力学参数及统计学处理 根据以上不同时点的血浆舒芬太尼浓度,应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的 3P97药理学程序计算药代动力学参数:快速分布半衰期(t1/2π)、缓慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常数及速率常数(P、A、B、π、α、β、k12、k21、k13、k31、k10)、中心分布容积(Vc)、表观分布容积(Vd)、清除率(CL)及药物浓度-时间曲线下面积(AUC)等。参数值用±s表示,房室模型判别采用 F检验。

2 结 果

2.1 血流动力学观察 麻醉手术期间血流动力学稳定,与基础值相比 SP、DP、MAP、CVP、HR、ECG和 Sp O2没有明显变化(P＞0.05)。

2.2 血药浓度与药代动力学参数 注射舒芬太尼后血药浓度即 刻达 峰 值,浓 度 为 7.62～13.5 ng/ml〔(10.41±2.88)ng/ml〕。用药后 60 min下降至(0.36±0.11)ng/ml,有96.5%的舒芬太尼从血浆被清除。血药浓度-时间衰减曲线可用三室开放性模型完整描述,其三指数函数方程为:Cp(t)=11.69e-0.4727t+1.93e-0.0433t+0.27e-0.0032t。药代动力学参数见表 1。

表1 OPCAB单次静注舒芬太尼 5μg/kg的药代动力学参数(n=10,±s)

表1 OPCAB单次静注舒芬太尼 5μg/kg的药代动力学参数(n=10,±s)

参数 参数值 参数 参数值P(ng/ml) 11.69±2.19 k12(L/min) 0.225 8±0.089 8 A(ng/ml) 1.93±0.34 k21(L/min) 0.112 3±0.031 6 B(ng/ml) 0.27±0.06 k13(L/min) 0.084 8±0.012 5 π(L/min) 0.472 7±0.122 5 k31(L/min) 0.023 0±0.001 0 α(L/min) 0.043 3±0.003 0 k10(L/min) 0.091 9±0.008 5 β(L/min) 0.003 2±0.000 5 Vc(L/kg) 0.367±0.055 tL/2π(min) 1.56±0.41 Vd(L/kg) 10.595±2.726 t L/2α(min) 16.07±1.16 CL(L◦ kg-1◦ min-1) 0.032 8±0.003 t L/2β(min) 222.99±41.33 AUC(ng◦ml-1◦ min-1) 154.16±14.57

3 讨 论

本研究表明,舒芬太尼在老年OPCAB患者的药代动力学符合三室开放模型。静脉注射舒芬太尼后血药浓度即刻达峰值〔(10.41±2.88)ng/ml〕并快速下降,在血浆和组织之间迅速到达平衡。在 30 min时血药浓度下降至(0.797±0.104)ng/ml,有 92.3%从血浆被清除。在给药后 60 min血药浓度仅为(0.36±0.11)ng/ml,有 96.5%的舒芬太尼离开血浆,与 Bovill等〔10〕的研究基本一致。舒芬太尼在血浆中快速下降的主要原因是组织对舒芬太尼的快速摄取引起的,而后舒芬太尼又从组织缓慢持续释放入血液有助于维持循环血液中的血药浓度而延长作用时间。

静脉注射舒芬太尼后 t1/2α与 Bovill等〔10〕研究(16.1 min vs 17.7 min)一致,而 t1/2β 延长(223 min vs 164min),与本作者研究的芬太尼(214 min)非常相似〔11〕,说明国人舒芬太尼的药代动力学特征与芬太尼有相似之处,但与欧美学者的研究有明显不同〔12〕。其主要原因可能与本研究采用的是液相色谱-质谱联用技术,提高了检测方法的灵敏度和精确度,使最低平均检测限达到 0.1 ng/ml有关。同时也与本研究所入选的手术患者均为冠心病及心功能差,影响到药物分布及代谢有一定关系。本研究结果对指导临床用药,提高老年心血管手术麻醉的安全性有重要意义。

以往研究证明,舒芬太尼排除半衰期较短(t1/2β164 min),介于芬太尼(214 min)与阿芬太尼(98 min)之间〔11,12〕。阿芬太尼t1/2β短可以用偏小Vd和中等的血浆清除率解释,而本研究舒芬太尼血浆清除率(32.8 ml◦kg-1◦min-1)比芬太尼快(15.2 ml◦ kg-1◦ min-1)〔11〕,也可以解释舒芬太尼迅速消除和作用时间较短的原因。但临床实践发现,国人对吗啡类镇痛药比较敏感,其用量也远远低于欧美患者,麻醉实践中所观察的结果也与本研究 t1/2β偏长相一致〔12〕,可能存在种类差异,值得进一步研究。

舒芬太尼脂溶性大,静脉注射后迅速广泛分布于体内所有组织,起效迅速,较易透过细胞膜和血脑屏障对中枢神经产生作用〔13〕。麻醉时对血流动力学影响轻微、心血管系统功能稳定与本观察相一致,说明舒芬太尼药代动力学与临床药理学特性的一致性。本研究还发现,OPCAB患者速率常数k10是 k31的4倍,k13是 k31的 3.7倍,也说明老年 OPCAB患者药物返回中央室进行代谢的时间延长,理论上周边室起到药物储存库的作用。在临床麻醉中也发现,中小手术麻醉时应用中等以上剂量或反复用药时,有些医师仅注重了其药理学特性及镇痛作用而忽视了其副作用,尤其在老年人将影响其苏醒质量,但可通过纳洛酮进行有效拮抗〔14〕。

静脉麻醉药对心血管及肝血流的抑制作用多随剂量的加大而增加,使药物消除减慢,对血流动力学不稳定的患者影响将更明显〔15〕。OPCAB患者心功能差和血流动力学的不稳定也可导致药物的代谢减慢,使舒芬太尼的药代动力学特征发生变化。因此,心脏功能状态及代偿能力均是影响舒芬太尼药代动力学的重要因素,从而影响舒芬太尼的药代动力学特征。

本研究还发现,患者在给药后 6 h血药浓度仍能维持在0.07 ng/ml以上,临床上达不到抑制自主呼吸的血药浓度(0.23±0.06)ng/ml〔16〕,此时血压心率平稳,患者安静无痛,这对维持手术后心血管系统功能起了重要作用。但是对于短小手术应实现用药个体化,从而获得最佳疗效。在临床麻醉实践中,可按三指数函数方程了解 OPCAB患者用药后任一时点的血药浓度,为维持麻醉平稳和适当的血药浓度,减少并发症提供有力的参考依据;也可根据国人舒芬太尼药代动力学模型编程,实施国人的TCI,用国人的药代动力学模型替代一直在我国应用欧美药代动力学模型来指导国人用药的状况,具有重要指导意义。

总之,舒芬太尼在老年 OPCAB患者药代动力学符合三室开放模型,其药代动力学特征与其药理学特性相一致,老年患者心功能状态可影响其药代动力学特征。

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