伊立替康联合洛铂治疗复发广泛期小细胞肺癌临床观察

蒋侃 黄诚 吴标 张晶

小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占原发性肺癌的20%～25%，该类细胞具有特异性生物学行为，恶性程度高，生长数度快，倍增时间短，分裂指数高，早期易出现远处广泛转移，被认为是一种全身性疾病，由于SCLC的以上生物学特点，化疗作为其首选治疗方法已经得到临床工作者的共识。SCLC对化疗高度敏感，足叶乙甙联合铂类方案化疗是广泛期小细胞肺癌目前最为常用的一线化疗方案，一线的化疗有效率为60% ～80%，广泛期中位生存期9～11个月，但大多数患者会在数月内复发或疾病进展，且复发后大多耐药，目前尚无标准二线化疗方案［1］。因此，复发或进展患者一直是SCLC治疗难以突破的瓶颈。现选取2007年8月至2010年8月在福建省肿瘤医院住院的复发广泛期小细胞肺癌患者40例，予以伊立替康联合洛铂治疗，观察其疗效和不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准 ①全部病例均为组织学确诊的SCLC，按照美国退伍军人肺癌协会小细胞肺癌分期为广泛期。②根据

RESIST标准至少有一个可测量病灶。③体力状况尚好:ECOG评分0～2分，预计生存期大于3个月。④入组前曾接受过足叶乙甙联合铂类一线方案化疗，化疗结束6个月内出现肿瘤复发或转移。⑤血象、肝肾功能、心功能正常，无重要器官病变。

1.2 一般资料 选取2007年8月至2010年8月住院的复发广泛期小细胞肺癌患者40例，男性22例，女性18例，年龄50～70岁，中位年龄58岁，ECOG评分0分0例，1分38例，2分2例;距未次化疗时间≥3个月的10例，＜3个月的30例。

1.3 治疗方法 予以洛铂35 mg/m2第1天，伊立替康 100 mg/m2第1、8天，每21 d为一周期，化疗前均予以5-HT3受体阻滞剂进行预防性止吐治疗，每1个周期进行影像学检查以评价疗效。

1.4 疗效评价 根据RECIST 1.0标准对肿瘤客观缓解率进行评价，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progression disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)是指CR+PR患者占全组患者的百分率。疾病控制率(disease control rate，DCR)是指CR+PR+SD患者占全组患者的百分率。无进展生存期(progression free survival，PFS)是指患者从首次用药到疾病进展或任何原因死亡的时间(以发生在先的事件计算)。总生存期(overall survival，OS)是指患者首次服药到任何原因死亡的时间。

1.5 不良反应评价标准 按照美国国立癌症研究所(NCI)制定的毒性评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTC AE)(第3版)。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。PFS和OS采用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 疗效 所有病例均完成2个周期以上化疗，其中CR 0例，PR 14例(35%)，SD 12 例(30%)，PD 14 例(35%)，ORR 35%，DCR 65%，中位PFS 4.2个月，中位OS 7.9个月，1年生存期35%。

2.2 毒副反应［1］主要的毒副反应为血液学毒性及消化道反应(见表1)，其中2～4级的白细胞下降为75%(30/40)，其中3～4级白细胞下降为40%(16/40)，2～4级血小板减低为50%(20/40)，3～4级血小板下降为10%(4/40)，经治疗后好转，腹泻为较为常见的消化道反应，发生率为35%(14/40)，其中为1～2级腹泻，予以洛哌丁胺处理后恢复，恶心发生率50%(20/40)、呕吐发生率30%(12/40)，无3～4级恶心、呕吐，全组无毒性相关死亡。

表1 伊立替康联合洛铂治疗复发广泛期SCLC毒副反应(例)

3 讨论

伊立替康(CPT-11)是80年代初期从日本Yokokura合成的水溶性喜树碱类衍生物，是DNA拓扑异构酶I抑制剂，其与Topo IDNA形成的复合物结合，稳定此复合物，从而使断裂的DNA单链不能从新接合，阻止DNA复制及抑制RNA合成，为细胞周期S期特异性药物。欧盟及美国FDA已批准CPT-11用于结直肠癌、胰腺癌以及皮肤癌等治疗，并证实其对这些肿瘤均有疗效［2］。CPT-11对SCLC有较高疗效，对初治患者单药有效率可达50%，对既往接受过化疗患者单药有效率可达 41%［3，4］，2002年 JOCG 一项Ⅱ期临床研究报道CPT-11联合顺铂对广泛期SCLC患者疗效优于经典EP方案，且骨髓抑制等不良反应的发生率低于EP方案［5］。

铂类药物为肺癌化疗的基础，洛铂为1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，是第3代铂类抗癌药，与第一代的DDP和第二代的CBP的抑瘤作用相似，通过形成Pt-GC与Pt-AG链内交叉连接，阻碍DNA的复制与转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期运行［6］，对乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤级睾丸肿瘤等均有广谱抗癌活性［7］，与对耐DDP的细胞株仍有一定的细胞毒作用。其主要副作用为骨髓毒性，特别为血小板减少，为剂量限制性毒性，其他常见的副作用为胃肠道反应、肾毒性等，总体说来较顺铂、卡铂安全性好［8］。

现国外多个针对SCLC的二线治疗的临床试验显示拓扑替康、CPT-11、紫杉醇、多西紫杉醇、异环磷酰胺、口服VP-16、吉西他滨、诺维本等药物均有抗SCLC活性［9］。其中CPT-11显示出较好的疗效。CPT-11与铂类联合运用具有协同或相加作用［10］。本次研究的40例晚期复发小细胞肺癌患者经过至少2周期的CPT-11联合洛铂化疗，客观缓解率35%，疾病控制率65%，中位PFS 4.2个月，中位OS 7.9个月，1年生存期35%，表明CPT-11联合洛铂对于复发的SCLC是有效的方案。CPT-11联合铂类作为二线治疗SCLC，为一线治疗失败的患者，提供了新的选择［11］，40例患者均有不同程度的毒副反应，经过对症处理后均得到缓解，表明毒副反应可耐受。且二线化疗后患者生活质量评分明显高于化疗前，再次证实晚期复发SCLC挽救化疗的临床价值。本次试验病例有限，尚需大样本的随机临床试验。

总之，SCLC恶性程度高，进展迅速，化疗为其主要的治疗方法，CPT-11联合洛铂作为复发的广泛期SCLC的二线治疗方案，具有较好的疗效和安全性。

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