锌布片稳定性试验

魏栋廷

（山西大同大学医学院，山西大同 037008）

洛芬葡锌那敏片（锌布片）含葡萄糖酸锌100 mg、布洛芬150 mg、氯苯那敏2 mg，为一多组分复方制剂，属国家新药，根据国家新药审批中心《新药品审评办法》[1]要求，需提供新药稳定性实验资料。为此，根据其理化性质寻找、制定出一种科学、合理稳定的试验测定方法，得出确切、可靠的测定结果，从而充分说明本产品是否稳定，为进一步确定其有效期提供可靠依据（因客观条件所限，只提供060102批次数据，能说明情况即可）。

1 样品来源与仪器

1.1 样品来源

洛芬葡锌那敏片（锌布片），批号060102，由大同星火制药厂提供。

1.2 仪器设备

UV-7504 PC紫外可见分光光度计（上海光学仪器厂）、RC-6溶出度测定仪（天津市光学仪器厂）、ZBC-6G智职能崩解试验仪（天津大学无线电厂）、YB-Ⅱ型澄明度检测仪（天津市光学仪器厂）

2 考察项目与方法

2.1 考察项目

按新药审（西药）常用制剂稳定性重点考察项目表确定的项目进行考察，包括含量、溶出度、性状、分解产物，因马来酸氯苯那敏量少、葡萄糖酸锌较稳定，现只考察布洛芬的分解产物[2-4]。

2.2 考察方法

供试品性状、含量、溶出度测定方法按所定洛芬葡锌那敏片质量标准进行试验。

布洛芬分解产物参照《中国药典》2010版[5]布洛芬有关物质项下的薄层色谱法进行。本法最小检出量为5 μg，操作在室温下进行。

取本品细粉适量（约相当于布洛芬100 mg），加氯仿1 mL使溶解、过滤，作为供试品溶液，精密量取适量，加氯仿稀释成每1 mL中含1.0 mg的溶液，作为对照溶液，照薄层色普法（中国药典2010版二部附录）试验，吸取上述两种溶液各5 μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正乙烷—醋酸乙脂—冰醋酸（15∶5∶1）为展开剂，展开后，凉干，喷以1% 高锰酸钾的稀硫酸溶液，在120℃加热20 min，置紫外灯光下（365 nm）检视。供试品溶液如显杂质斑点与对照溶液的主斑点比较不得更深[6-9]。

3 影响因素试验

3.1 强光照射试验

取供试品洛芬葡锌那敏片，除去外包装，置澄明度检查仪内（改装后），以照度为4500 LX±500 LX的条件下放置10 d。于第5和第10 d取样，按稳定性重点考察项目进行测试。实验结果见表1。

结果显示：洛芬葡锌那敏片光照稳定，其他考察项目无明显变化，符合所定质量标准要求。

3.2 高温试验

3.2.1 60℃高温试验

取供试品洛芬葡锌那敏片，除去外包装，置密封洁净容器中（干燥器），于60℃恒温条件下，放置10 d，于第5和第10 d取样，按稳定性重点考察项目进行测试。实验结果见表2。

表1 强光（4500±500 LX）照射试验结果

结果显示：葡萄糖酸锌、布洛芬、氯苯那敏含量均下降＜5%，无分解产物，其他考察项目无明显变化。均符合所定洛芬葡锌那敏片质量标准要求。

表2 高温60℃试验结果

3.2.2 80℃高温试验：

取供试品洛芬葡锌那敏片，除去外包装，置密封洁净容器中（干燥器），80℃恒温条件下，放置10 d，于第5和第10 d取样，按稳定性重点考察项目进行测试。

测定结果：80℃高温试验由于布洛芬的熔点为74～76℃，当加热至80℃ 时，出现融化，颜色加深，随着时间加长，颜色逐渐增加，布洛芬含量降低。

3.3 高湿试验

取供试品洛芬葡锌那敏片，除去外包装，置密封洁净容器中（干燥器），分别于相对湿度75%和92.5%条件下放置10 d，于第5和第10 d取样，按稳定性重点考察项目进行测试。（恒湿条件通过密闭的干燥器下部放置NaCl饱和溶液20℃，相对湿度75%±1%或KNO3饱和溶液25℃，相对湿度92.5%）。实验结果见表3、表4

表3 20℃，相对湿度（RH）75%试验结果

结果显示：吸湿量＜5%，无分解产物产生，其他考察项目，均符合所定洛芬葡锌那敏片质量标准要求。

表4 25℃，相对湿度（RH）92.5%试验结果

结果显示：吸湿量＜5%，无分解产物产生，其他考察项目，均符合所定洛芬葡锌那敏片质量标准要求。

4 加速试验

取供试品，模拟市售包装，于温度40±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6月。分别于1、2、3、6月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。结果见表5。

结果显示：供试品性质稳定，无变化，经检测符合所制定的质量标准。

5 长期试验（室温留样考察）

表5 加速试验（40℃±2℃、RH 75%±5%）试验结果

供试品，模拟市售包装，于温度25±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置。分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次，进行检测。结果见表6。

结果显示：供试品性质稳定，无变化，含量变化不大，无分解产物产生，溶出度符合规定。

初步确定供试品经36个月的长期试验（室温留样考察）测定,显示数据相差不大，表明很稳定。根据《中国药典》2010版二部附录XIX C药品稳定性指导原则规定：数据相差很小的药品，不作统计分析。

6 有效期的统计分析

表6 室温留样考察（25±2℃、RH 60%±5%）试验结果

根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量（%）对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y'），然后计算标示量（y'）95% 单侧可信限的置信区间，y'±z

将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线见图1。取质量标准中规定的含量低限与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。（标准规定布洛芬的标示量为97%～107%；葡萄糖酸锌的标示量为97%～107%；氯苯那敏的标示量为90% ～110%）。

结果显示：供试品经36月长期试验（室温留样考察），各成分含量低限与置信区间下界线相交点远远大于36月，所以有效期可以定为3年以上（3年)是有其理论根据的。

7 结论

本品经光照、高温、高湿、自然条件下储存、加速试验，和室温留样观察考察了外观、含量等项目，试验说明本品对光、热、湿稳定。测定方法可行，结果可靠。有效期初步定为3年是可靠的、合理的。

图1 锌布片各有效成分含量与时间变化曲线

8 说明

性状、含量测定，溶出度测定方法按本质量标准试验。

新药申报应提供3个批号的实验数据，经统计分析后，取其均值作为有效期。

[1]国家药品监督管理局.新药品审批办法[M].北京:中国医药出版社,1999.

[2]卫生部标准(试行)[S].WS-401(X-339)-96.

[3]国家药品监督管理局.药品注册管理办法[M].北京:人民卫生出版社,2003.

[4]国家药品监督管理局办公室.药品监督管理政策法规汇编[M].北京:中国医药科技出版社，2000.

[5]国家药典委员会.中国药典二部[M].北京：人民卫生出版社,2010.

[6]张琦岩,孙耀华.药剂学[M].北京：人民卫生出版社,2009.

[7]魏栋廷.锌布片质量标准葡萄糖酸锌溶出度的测定[J].山西大同大学学报：自然科学版,2008,24(6):62－64.

[8]刘德富.药品稳定性试验的统计分析[J].中国医药工业杂志,1993（04），185－188.

[9]魏华.硫糖铝口嚼片稳定性试验[J].海军医学杂志,2002，21（2），135－137.