阿尔茨海默病的中药治疗研究进展*

刘宝峰

(天津市第四中心医院，天津 300140)

阿尔茨海默病(AD)又称早老性痴呆，是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病,主要发生于老年前期和老年期。AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失,导致脑组织萎缩,新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结(neurofibroutackles,NFT),脑内有大量的β-淀粉样蛋白(β-amyloidpeptide,Aβ)的沉积形成老年斑(seniorpatch,SP)[1]。目前,国内外尚无根本治疗AD的药物,西药靶点单一,效果欠佳,且长期应用易形成耐药,不良反应明显；而传统中药具有多靶点、多环节、多方式的作用机制,在治疗中起到越来越重要的作用。

1 改善胆碱能神经功能的药物

AD患者胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状,作为AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能神经元,从而导致患者记忆力减退,定向力丧失,行为个性改变。目前AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能,乙酰胆碱酯酶(AchE)可加速乙酰胆碱(Ach)的水解,胆碱乙酰基转移酶(ChAT)是催化合成的限速酶,而胆碱能神经元缺失后Ach的减少,是导致学习记忆功能下降的直接病理基础。因此,人们试图通过抑制AchE活性和提高ChAT活性来增加中枢神经系统Ach的含量，以改善AD患者的临床症状。其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)[2]。银杏内酯是银杏叶提取物的主要成分之一,是一组具有较强生物活性的萜类化合物。实验室研究证明银杏内酯可以显著改善模型大鼠的学习记忆能力,抑制神经原纤维缠结的形成,提高ChAT的活性[3]。另有报道，远志亦能改善模型大鼠的学习记忆功能,其作用机制与有效降低AchE活性有关[4]。

2 干扰Aβ形成和沉积

在AD的细胞和动物模型中,Aβ是基本病变老年斑的主要成分,干扰Aβ合成和沉积的药物是具有抗AD潜力。这类药物的研究大多滞留于动物实验或者临床试验阶段。雷德亮等[5]通过雷公藤甲素抑制APP/PS1双转基因AD模型小鼠海马内Aβ沉积和老年斑形成的实验证实，与对照组比较，雷公藤甲素组Aβ沉积总面积减少35%(P<0.01)；老年斑形成的总面积减少32%(P<0.01)，可见雷公藤甲素可抑制Aβ的产生和SP形成,或可用于AD的治疗。江励华[6]探讨华佗健聪汤防治Aβ所致老年痴呆的作用，将22月龄大鼠分成正常组、假损伤组、模型组、中药预防组、中药治疗组和阳性药物对照组,中药预防组和中药治疗组分别于造模前和造膜后给予华佗健聪汤,阳性对照组造模后给予石杉碱甲片。用凝聚态Aβ1-42定向注射各组大鼠右侧海马CA1区制备出动物模型,用ELSA法检测各组海马Caspase-3活性及Aβ含量。结果显示中药预防组、中药治疗组与模型组相比，Aβ含量明显增高,而Caspase-3活性明显降低,尤其是中药预防组,数值优于正常组和阳性药物对照组。本方对AD的防治作用机理与显著的抗凋亡作用密切相关。

3 抑制细胞凋亡的药物

神经元脱失是AD的另一重要病理学特征,细胞凋亡在AD的发病机制中起重要作用。研究表明，AD与其他一些神经系统退行性疾病是由于中枢神经发生了病理性的细胞凋亡而引起的。高丽萍等[7]根据补肾添精、豁痰去瘀、益气养血、平肝清脑治则,研究了自拟益智方对铝致痴呆大鼠模型学习记忆能力和海马神经细胞凋亡的影响,结果表明益智方干预后,中剂量和高剂量中药组大鼠的学习记忆能力明显好转，各种异常的神经精神症状明显减轻或消失。同时，高剂量中药组大鼠逃避启动和逃避速度比正常组大鼠还快。各组大鼠脑海马神经细胞凋亡结果显示，中剂量与高剂量中药组大鼠海马神经细胞中染色阳性的凋亡细胞明显减少，细胞凋亡率明显下降，表明益智方对铝引起的大鼠学习记忆能力减退具有改善作用，其机制可能与益智方可明显减轻大鼠海马神经细胞凋亡对铝神经毒性具有保护作用有关。刘平等[8]观察银杏叶提取物(EBG)对AD模型大鼠的学习记忆能力及脑内海马神经元c-Re1、Bc1-2表达的影响，Bc1-2家族蛋白在调控神经细胞凋亡和生存中发挥重要作用，结果显示了EBG对AD模型大鼠的海马损伤有一定的改善作用,EBG能使大鼠神经元胞浆中c-Re1的表达增多，减少海马神经元的丢失。EBG能改善模型大鼠的学习记忆能力,对海马组织有一定的保护作用,其机制可能是通过增加c-Re1和Bc1-2的表达而抑制海马神经元的凋亡。

4 抗氧化和自由基清除药

自由基生成过多是引起退行性变和细胞死亡的关键因素,胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。

4.1直接抗氧化剂 制何首乌多糖具有抗氧化作用,在抗老年痴呆作用中占重要地位。实验结果证实,制何首乌多糖能明显改善AD模型小鼠学习记忆能力,制何首乌多糖对脑组织脂褐质含量、模型小鼠脑组织超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活力的影响等实验数据则表明，制何首乌多糖提高脑组织抗氧化能力可能是其抗老年痴呆作用机理之一[9]。

4.2间接抗氧化剂 包括钙拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、离子螯合剂和环氧化酶抑制剂等。马玉奎等[10]采用谷氨酸致阿尔茨海默病模型小鼠为实验对象,以其学习记忆能力、脑内单胺类递质含量、背海马和齿状回内β淀粉样蛋白前体(β-APP)阳性神经元的数量为指标，考查蒺藜皂苷抗AD的作用。结果：蒺藜皂苷能明显对抗阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力的下降,增加脑内单胺类递质的含量,抑制背海马和齿状回内β-APP阳性神经元的生成。可见蒺藜皂苷对谷氨酸所致的AD有明显的改善作用。苏明华等[11]研究川芎嗪抑制神经元钙超载治疗AD的机制,实验证实,川芎嗪不仅能抑制神经细胞膜L型钙通道,并且能减少细胞内钙库释放,两条作用途径均使细胞内钙离子降低,抑制钙超载,这可能是川芎嗪治疗AD的神经保护机制之一。

4.3自由基清除剂 研究发现[12],自由基参与了老年斑、神经纤维缠结和神经元死亡等特征性的病理损害，通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减少这种损害。白藜芦醇(Res) 又称芪三酚, 是一种新型的植物雌激素类抗衰老药物,体内、外研究证实,Res具有较强的清除氧自由基和保护细胞作用[13]。林茂等[14]在Res对AD小鼠记忆和抗氧化能力影响的研究实验中发现，Res治疗组小鼠学习和记忆能力升高,血清和脑组织谷胱甙肽过氧化物酶(GSH-PX)、SOD活力升高,脂质过氧化的代谢产物丙二醛(MDA)含量减少,与AD模型组比较有显著性差异(P均<0.01)，Res对AD小鼠认知功能具有一定保护作用,并能改善AD小鼠的抗氧化能力。冀俊虎等[15]探讨红景天对AD模型大鼠的干预效果和作用机理。用红景天以灌胃方式对实验大鼠进行干预,并以喜得镇对照观察其干预效果。结果模型组大鼠记忆功能明显减退,神经细胞破坏明显,海马和皮质出现β-淀粉样蛋白沉积及老年斑。中药组和西药组大鼠在水迷宫测试中,逃避潜伏期明显缩短,原平台象限比和跨平台次数明显增加,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)；模型组抗超氧阴离子和总抗氧化能力活性较其他组明显降低(P<0.05)。研究显示红景天可以有效改善AD大鼠空间学习记忆能力损害,同时在清除自由基和抗氧化损伤方面有显著功效,具有神经保护作用。

5 改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物

研究表明,AD患者存在糖类、脂质、蛋白质和核酸等的代谢障碍,同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此,脑循环改善药和脑代谢激活药对AD患者的症状可有明显改善。廖宝霞等[16]探讨藏药七十味珍珠丸对AD的作用机制。实验结果表明，AD患者经治疗后,与对照组比较,简易精神状态量表总分、认知分量表和日常生活活动量表均有明显改善(P<0.01，P<0.05),治疗组SOD升高(P<0.05),MDA水平显著降低(P<0.01)。七十味珍珠丸具有明显改善患者认知功能,提高SOD血浆含量,降低MDA水平,改善脑功能的作用。

总之,通过中医药作用多途径、多方式、多靶点的优势寻找治疗AD的药物前景光明,但是尚存在很多亟待解决的问题。中药品种繁多,成分复杂,药效各异,要为国际所认可就必须利用现代科学技术,改变传统技术工艺方法,研制成分明确、药理药效清楚、疗效稳定、有效成分含量可控的中成药,是今后努力的方向。

1 黄克维.神经病理学.第2版.北京:人民卫生出版社,1989：183-185

2 陈萍,杜浩宇,宋愿智,等.阿尔茨海默病的药物治疗进展.医学导报,2005,11(24):1033

3 于坚武.银杏内酯预处理对拟大鼠海马1区神经元和的影响.中国现代药物应用,2008,2(5):1

4 穆俊霞,李新毅.中药远志对阿尔茨海默病大鼠模型学习记忆和胆碱酯酶活性的影响.世界中西医结合杂志,2007,2(1):18

5 雷德亮,李明波,熊鲲,等.雷公藤甲素抑制APP/PS1双转基因AD模型小鼠海马内Aβ沉积和老年斑形成.解剖学报,2009,40(3):269

6 江励华,段金廒,王明艳.华佗健聪汤对Aβ所致老年痴呆大鼠海马Caspase-3活性及NGF含量的影响.中华中医药学刊,2009,27(9):1995

7 高丽萍,程书珍,李贞.益智方对铝致痴呆模型大鼠海马神经细胞凋亡的影响.广东医学,2009,30(10):1468

8 刘平,王小林,王淳,等.银杏叶提取物对阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力及海马神经元凋亡的影响.四川医学,2009,30 (12):11862

9 梁永枢,马麟.制何首乌多糖对老年性痴呆模型小鼠的影响.内蒙古医学杂志,2007,39(1):15

10 马玉奎,渠广民.蒺藜皂苷对谷氨酸致阿尔茨海默病模型小鼠的作用.中国新药杂志,2009,18 (6):538

11 苏明华,祝伟,周亚光.川芎嗪抑制神经元钙超载治疗阿尔茨海默病的机制初探. 临床急诊杂志,2009,10(6):332

12 Yan S D,Chen X,Fu I,etal.RAGE and amyloid peptid neurotoxicity in Alzheimer’s disease.Nature,1996,382:685

13 Conte A,Pellegrini S,Tagliazucchi D.Synergistic protection of PC12 cells from beta-amyloidt oxicity by resveratrol and catechin.Brain Res Bull,2003,62(1):29

14 林茂,万章,王春梅.白藜芦醇对阿尔茨海默病小鼠记忆和抗氧化能力的影响.现代中西医结合杂志, 2009,18(5):484

15 冀俊虎,董联玲，曹娟，等.红景天对阿尔茨海默病大鼠行为学和脑组织抗氧化能力的影响.中国中医药信息杂志,2009,16(2):38

16 廖宝霞,朱爱琴,郗爱旗,等.藏药七十味珍珠丸对阿尔茨海默病患者认知功能及氧化应激的影响.中国老年学杂志,2009,10(29):2437