耐多药结核病和严重耐多药结核病治疗进展*

舒向荣，吴剑涓

(天津市环湖医院，天津 300060)

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，曾在全球广泛流行，在发现抗结核药物前是危害人类的主要杀手。1882年科赫发现了结核病的病原菌为结核杆菌，但由于尚未研制出有效的治疗药物，结核病依然在全球广泛流行。自上世纪50年代以来，不断发现有效的抗结核药物和新的治疗方案，使结核病的流行得到了一定的控制[1]。但是，上世纪80年代以来，由于不少国家对结核病的忽视，减少财政投入，耐药结核病(尤其是耐多药结核病)发病率的不断上升及艾滋病毒的传播，且近40年来几乎没有新机制的抗结核药物问世等因素，导致结核病疫情再度上升，重新成为全球重大公共卫生问题和社会问题。

耐多药结核病的定义为：从病人分离出的结核菌至少耐异烟肼及利福平或两种以上一线抗结核药物。严重耐多药结核病的定义为：在耐多药结核病的基础上，还对氟喹诺酮类药物中的一种以及至少对以下三种注射药物卷曲霉素、卡那霉素和丁胺卡那霉素中的一种产生耐药的结核病[2]。以上两种情况的出现，使得结核病的治疗变得更加复杂，增加了病死率。本文将对使用抗结核药物治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病的进展做一总结。

1 一线抗结核药物

一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇和比嗪酰胺。

1.1异烟肼 一般情况下，异烟肼对耐多药结核病是无效的。但是近来有学者进行随机试验的研究结果表明，受试者在对耐多药结核病的标准化治疗过程中，给予高剂量的异烟肼的试验组，6个月后治愈率高于没有给予高剂量异烟肼的对照组，而且未见异烟肼所导致的毒性作用[3]。这种方法虽然不在WHO的耐多药结核病治疗指南中，但是可以在确定患者所携带的结核杆菌菌株对高剂量异烟肼敏感的前提下，考虑使用这种方法。

1.2利福霉素类 已上市的利福霉素类药物有利福平、利福喷丁和利福布丁。已有的研究结果显示，大多情况下，耐多药结核病和严重耐多药结核病对利福平具有耐药性的同时，还对利福喷丁具有耐药性。但是其中15%～20%的患者体内分离出的结核杆菌菌株对利福布丁是敏感的[4]。这给治疗耐多药结核病提供了一种选择。

1.3吡嗪酰胺 吡嗪酰胺是《WHO耐多药结核治疗指南》中的推荐药物，建议在治疗全过程中使用该药物。

1.4乙胺丁醇 乙胺丁醇价廉，低毒，有良好的耐受性，是WHO耐多药结核治疗指南中的推荐药物。在对异烟肼耐药的耐多药结核病患者中进行药敏试验，仍有部分患者对乙胺丁醇敏感，但是在已经确定对吡嗪酰胺耐药的情况下例外。

2 氟喹诺酮类药物

氟喹诺酮类药物是治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病的主要药物，目前临床常用的主要有环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星。到目前为止，体外实验已经证明莫西沙星和加替沙星是氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性最强的药物之一[5]。体外实验中，氟喹诺酮类药物抗结核分枝杆菌活性强弱顺序为：莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星>环丙沙星[6]。陈瑛等[7]临床实践证明，莫西沙星临床效果优于左氧氟沙星。耐药性研究表明，氟喹诺酮类药物中，以莫西沙星的抗菌活性最高，耐药率最低，其次为左氧氟沙星，最差为环丙沙星，耐药率最高[8]。氟喹诺酮类药物作用机制均是抑制DNA回旋酶，具有很高抗结核分枝杆菌活性，包括对一线抗结核药物耐药的菌株也具有良好的治疗效果。虽然氟喹诺酮类药物的作用机制相似，但是其交叉耐药性不像想象的那么严重。对氧氟沙星耐药的菌株中，有一半对莫西沙星和高剂量的左氧氟沙星敏感[9]。

在治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病时，WHO推荐使用左氧氟沙星治疗，但治疗剂量为1 000 mg/d,而不是标准治疗剂量750 mg/d。但该方案作用较弱[6]，针对我国的现状，在一线抗结核药物耐药或者不良反应较大时，可以考虑使用高剂量的左氧氟沙星或莫西沙星进行治疗。

3 注射用抗结核药物

注射剂也是抗感染过程中主要应用的药物，包括氨基糖苷类药物(阿米卡星、链霉素、卡那霉素)和多肽类药物(卷曲霉素和紫霉素)。这类药物均通过影响细菌蛋白质合成发挥杀菌作用。在治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病的过程中，应参照患者对药物的敏感程度选择合适的注射剂进行治疗。有研究表明，为了避免交叉耐药性的产生，该类药物使用顺序应为链霉素、卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星[10]。值得注意的是，链霉素不应用于治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病，即使药敏实验证明细菌对链霉素敏感的情况下，也不应使用，因为链霉素耐药性十分普遍[12]。阿米卡星作用广泛而强大，但考虑到其容易产生耐药性，一般不作为首选的治疗药物。卡那霉素和卷曲霉素，临床使用时不良反应多见于耳毒性和肾毒性，在链霉素耐药的情况下可以考虑使用，但是需严密观察不良反应的发生[12，13]。

4 二线抗结核药物

该类药物包括乙硫异酰胺、丙硫异酰胺、环丝氨酸、苯环丝氨酸和氨基水杨酸类药物(对氨柳酸钠)等。WHO的治疗指南中建议首先选用乙硫异酰胺或丙硫异酰胺，因为其抗菌活性高，低毒。随后应选用环丝氨酸等药物，接下来选用水杨酸类药物。但是二线抗结核药物的药效低于一线抗结核药物、氟喹诺酮类药物和上述的注射剂。

乙硫异酰胺和丙硫异酰胺单用极易产生耐药性，且两者之间完全交叉耐药，但两者仍然作为抗耐多药结核病和严重耐多药结核病的基础用药，在治疗耐多药结核病中广泛应用[15]。

环丝氨酸对胃的刺激性较其他二线抗结核药物小，也很少与其他抗结核药物产生交叉耐药性，但是容易引发神经系统不良事件，因此应用受到一定限制。在治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病时，环丝氨酸仍不失为一种有效的基础治疗药物[14]。

氨基水杨酸类药物也广泛用于治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病。由于氨基水杨酸盐对胃刺激性较大，临床应用受到一定限制。现在临床上或者将其制成肠溶片，或者直接使用氨基水杨酸，后者不但可以减少副作用，而且可以降低治疗时的给药剂量[15]。

5 其他药物

本组药物一般作为辅助治疗药物，因为体内研究资料尚不完全，因此可能具有抗菌活性低、毒性大等缺点。包括利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾复方制剂、氯苯吩嗪、碳青霉烯类药物和克拉霉素等。本组药物不作为WHO治疗指南中的推荐药物使用。

5.1利奈唑胺 临床研究表明，利奈唑胺治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病疗效确切。然而利奈唑胺价格昂贵，长期应用副作用较大，高达25%～45%的患者长期应用利奈唑胺治疗后，出现视神经病变、血小板减少和贫血等症状。因此，在使用利奈唑胺治疗耐多药结核病时，要严密监控副作用的发生。当利奈唑胺的用量降低时，毒副作用会随之降低，但是治疗效果也随之降低。应用低剂量利奈唑胺治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病的临床数据较少，有待进一步的深入研究[16-19]。

5.2阿莫西林克拉维酸钾 β-内酰胺类抗生素对耐多药结核病无效，但是当β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂组合成复方制剂后，在体外和体内对耐多药结核病都显示活性，并且治愈多例患者[20]。虽然β-内酰胺酶抑制剂的作用机制尚不明确，但仍可作为治疗耐多药结核病和严重耐多药结核病的一种选择。

5.3碳青霉稀类药物 碳青霉烯类药物合用β-内酰胺酶抑制剂可以治疗β-内酰胺类抗生素抵抗的耐多药结核病。已有数据显示，亚胺培南和美洛培南合用克拉维酸钾可以用来治疗耐多药结核病[21,22]。由于该类药物价格较高，且长期应用的毒性未知，所以仅在重症时选择使用。

6 中药辅助治疗

有学者在临床实践中发现，治疗肺结核时，在应用常规的抗结核治疗的同时，使用痰热清注射液中药制剂，疗效较使用头孢噻肟等抗生素好。痰热清注射液主要成分由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘组成，黄芩为君药，具有清热燥湿、泻火清毒之功效；熊胆粉、山羊角为臣药，熊胆粉具有抑菌、解痉、平喘、祛痰作用，山羊角具有显著的解热、增强免疫作用；金银花为佐药，有广谱抗菌作用，可清热解毒、宣肺化痰；连翘为使药，具有清热散结作用，其中黄芩、连翘也是结核病中医治疗中的主要药物[23]。痰热清的抗菌作用远不及头孢类抗生素，但是临床治疗效果却更好。提示可以从传统中药中筛选出一些可用于临床治疗结核病的药物，在抗结核病药物耐药性越发显著的今天，为结核病治疗提供新的思路和方法。

7 结论

只要合理选择、组合和使用各种抗结核药物，在大多数情况下，耐多药结核病和严重耐多药结核病都是可以治愈的。治疗时应遵循个体化治疗，严格按照药敏实验结果合理选择抗结核药物，监测药物长期使用可能出现的毒性反应，坚持长期用药的原则[24]。上述药物中，在临床使用时要结合我国实际情况选择合适的药物，临床医生应了解各种药物的用法、用量和禁忌证，坚持早期、规律、全程、联用和适量的用药原则，才能更合理有效的对结核病进行治疗。

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