妊高征的药物治疗*

张玉琪

(天津市中心妇产科医院，天津 300100)

妊娠高血压综合征(简称妊高征) 是妊娠期常见的特有疾病，也是引起孕产妇死亡的重要原因之一。在治疗期间所用药物的安全性对于临床合理用药、提高治愈率、降低胎儿死亡率至关重要。

1 妊高征的发病机理

妊高征常发生于妊娠20周与产后2周，发病率约占所有孕妇的5%。其以高血压(血压≥140/90 mmHg) 及尿蛋白为主要表现,可伴有水肿, 病情严重者会产生头痛、视力模糊、上腹痛等症状，若不适当治疗，可能会引起抽搐、昏迷。目前国内外统一将妊娠期高血压疾病分为妊娠期高血压、子痫前期高血压、子痫高血压、慢性高血压合并子痫前期、慢性高血压合并妊娠5类[1]。

国内外学者对妊高征的病因尚不明确。目前许多报道认为妊娠期高血压疾病具遗传特征,以母系遗传为主。一氧化氮合成的减少、高雄激素血症也是妊高征发生的因素。

2 妊高征的药物治疗

妊高征的治疗目的是尽量避免并发症的发生，防止轻度妊高征向重度妊高征及子痫发展，降低孕妇及围生儿的死亡率。其治疗原则是以镇静、解痉、降压为主, 选择适当时机终止妊娠。但一些药物在治疗妊高征的同时, 也可以影响胎儿。

2.1解痉治疗

2.1.1硫酸镁 硫酸镁是治疗中、重度妊高征首选的解痉药物。1906年, Horn在德国首次将其应用于控制妊高征并取得满意疗效，此后在世界大部分地区得以应用[2，3]。

硫酸镁防止和控制子痫发作的作用机理可能是扩张血管(尤其脑血管) 和神经细胞钙通道阻滞等综合因素的结果[4]。应用硫酸镁治疗妊高征时,血镁浓度升高,抑制神经肌肉接头处运动神经终板乙酰胆碱释放,阻断神经肌肉间的传导,从而使骨骼肌松弛。大剂量硫酸镁还可产生负性肌力作用，显著扩张妊高征患者大脑中动脉远端血管,解除血管痉挛,改善血液灌注,防止脑组织的缺血性损伤。另外,硫酸镁可迅速扩张视网膜小动脉,增加视网膜血流量。

使用方法[5]:可静脉推注、滴注、肌肉注射，总量≤30 g/24 h。①肌注: 25%硫酸镁20 ml深部肌肉注射，注射前1%普鲁卡因5 ml局部麻醉，可以减轻疼痛，6～8 h重复1次;②静脉滴注: 25%硫酸镁20 ml溶于5%葡萄糖液100 ml中静滴, 20～60 min滴完,以后每小时100 ml溶液中含硫酸镁1～1.5 g速度维持；③静脉注射:硫酸镁的首次负荷剂量为2.5～4 g，用25%葡萄糖注射液20 ml稀释后5 min内缓慢静脉注射，总剂量以不超过10 g为宜,注射速度<1 g/min。

需要注意的是硫酸镁的治疗剂量与中毒剂量十分接近。当血清镁离子为2～3.5 mmol/L时为治疗浓度,达到5 mmol/L为中毒浓度，表现膝反射消失，至6 mmol/L时呼吸抑制, 继而发生呼吸停止。所以在每次用药前要仔细检查，如膝反射消失, 呼吸频率少于12次/min, 或4 h尿量少于100 ml,均应停止用药[6]。如出现呼吸抑制、心律紊乱等中毒症状时, 立即静推葡萄糖酸钙解毒。

2.1.2抗胆碱药物 对呼吸困难，频繁抽搐者可用山莨菪碱10～20 mg肌注，1次/6 h，或20～50 mg加于10%葡萄糖500 ml中静滴[7]。

马桂霞等[8]观察了东莨菪碱治疗妊娠高血压综合征的疗效。对250 例患者用药后的血压、蛋白尿、水肿、眼底血管、红细胞压积、抽搐、甲皱微循环等症状改变进行了临床观察。结果发现,用药后妊娠高血压综合征的一系列临床症状均有不同程度减轻或消失。其主要原因是,东莨菪碱可以缓解血管平滑肌痉挛, 降低血液黏滞度, 疏通微循环, 改善组织缺氧, 从而达到解痉、降压、利尿、消肿的作用。

2.2镇静治疗

2.2.1地西泮 地西泮(安定)有较强的镇静及抗惊厥作用,可用于子痫或有剧烈头痛呕吐症状即将抽搐的先兆子痫患者。但地西泮排泄慢, 易于通过胎盘, 并在胎儿循环系统中有积聚作用,孕晚期或分娩期应用地西泮可出现胎心变异消失,胎动减少。临产后肌注或静注30 mg以上的地西泮可造成新生儿Apgar低评分、呼吸抑制、肌张力低等婴儿松弛综合征和高胆红素血症[9]。

2.2.2苯巴比妥 苯巴比妥(鲁米那)具有镇静、催眠作用, 一般妊高征均可用此药, 剂量为口服30 mg/次, 3次/d, 必要时可以肌肉注射0.1 g。

2.2.3冬眠合剂 氯丙嗪50 mg、异丙嗪50 mg、杜冷丁100 mg加于10%葡萄糖液中静滴。该药有镇静、解痉、改善微循环的作用，有利于控制子痫或使先兆子痫患者的症状明显减轻而进入睡眠状态, 所以重症妊高征患者常用冬眠合剂。但因其降压作用明显, 有可能使肾及胎盘血流量降低，损害肝脏，产生体位性低血压等，对已伴有肝功能损害者应慎用。

2.3降压治疗 在妊高征的治疗中， 控制血压为一重要环节。目前各国药物治疗的血压界值标准为：加拿大、澳大利亚和美国分别为≥140/90、≥160/90及≥160/105 mmHg。轻度妊高征可考虑非药物的一般治疗，如左侧卧位休息，饮食上给予高蛋白、高维生素、低脂肪、低碳水化合物、低钠盐饮食等。如≥140/100 mmHg,则应考虑药物治疗[10]。但孕期为特殊时期， 在选择降压药时除应注意其降压效果外， 还须考虑不影响子宫胎盘灌流量， 对胎儿生长发育无害的因素。

2.3.1β受体阻滞剂 α及β肾上腺素能受体阻滞剂不影响子宫胎盘循环, 已广泛用于妊高征的治疗。普萘洛尔(心得安)治疗后低体重儿和低血糖儿发生率高，婴儿存活率低；用阿替洛尔治疗可引起脐血流减少，胎儿体重下降，故应慎用；应用拉贝洛尔、美多心安和心得乐治疗均未发现明显的副作用。

拉贝洛尔兼有α受体阻断作用, 因对胎盘血流无不良影响,对孕妇和胎儿心率无影响,不会影响妊娠后期子宫收缩，应用比较安全，并且降压效果显著[11]，可用于治疗中、重度妊高征及高血压危象。

陆焱等[12]观察52例妊娠期高血压急症病人接受静脉滴注拉贝洛尔治疗，给药方式从小剂量0.2 mg/min 开始,持续静点, 缓慢加量,2 mg/min可到达理想血压。治疗前后患者血糖、胎儿脐血流无明显改变, 胎心监护有所改善。

2.3.2钙拮抗剂 该类药具有较强的血管扩张作用, 降压效果迅速, 还有抑制子宫收缩作用, 对伴有子宫收缩的高血压患者较为理想。

硝苯地平具有血管内皮保护作用，可有效降低内皮素1对脐静脉、脐动脉的异常血管收缩作用, 降低妊高征患者血小板的血栓素A2的合成，可明显降低妊娠母体血压、扩张脑血管、改善微循环, 但不减少子宫-胎盘血流灌注, 对围产结局有较满意疗效。

郭红仙等[13]对硝苯地平治疗妊高征时产妇分娩脐静脉进行血气分析，结果显示硝苯地平治疗妊高征时不干扰胎儿正常生理代谢, 无明显低氧血症和酸血症发生，治疗组较单纯卧床组脐静脉血气有明显改善。因此，对轻、中度妊高征产前给予硝苯地平治疗, 有助于改善围产儿预后。佩尔地平能改善胎盘缺血, 改善脐动脉供血, 对血管内皮损伤有一定的修复作用,对胎儿宫内缺氧有治疗作用[14]。

2.3.3肼苯哒嗪 控制严重高血压首选的药物, 常用5～10 mg, 15～20 min静脉推注, 最大剂量30 mg, 或10～20 mg, 2～3次/d口服，或40 mg加5%葡萄糖500 ml静脉滴注, 妊娠期高血压心脏病心力衰竭者不宜使用。

2.3.4硝酸甘油 硝酸甘油是一种低分子物质,可与体内半胱氨酸和谷胱甘肽等含硫基的物质结合, 自行分解后释放出一氧化氮，直接作用于血管平滑肌, 引起血管平滑肌松弛，降低胎儿胎盘循环阻力及降血压，改善妊高征患者的病理状态，对妊高征引起的胎儿宫内生长发育迟缓有治疗作用，是抢救妊高征心衰的有效药物之一。硝酸甘油可通过胎盘, 但对胎儿无不良作用, 亦不影响子宫血流量、子宫收缩和产程, 不抑制胎儿呼吸[15]。用法为舌下含服0.3～0.6 mg, 起效快, 作用时间短，或10～20 mg加5%葡萄糖250 ml静脉滴注, 根据血压调整滴速。

2.3.5甲基多巴 甲基多巴作用机理为兴奋血管运动中枢的α受体, 从而抑制外周交感神经而降压，对肾血流量、胎盘血流量一般不产生影响,多用于中、重度妊高征的治疗，口服可缓慢降压或维持降压,应用时多从小剂量开始，250 mg/次，3次/d，2～3 h达峰浓度，半衰期为2 h。

孕期应慎用血管紧张素酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和利血平等降压药，因上述药物可降低胎盘灌注量, 也有引起羊水过少、新生儿严重肾功能不全的报道。另外，利尿剂会使血容量减少, 加重水及电解质紊乱, 故仅适用于脑水肿、肺水肿及全身严重水肿或改善血容量后的尿少患者谨慎地小剂量使用。

2.4扩容治疗 低血容量的加重是重度妊高征的主要病理变化之一，由于灌注不良、组织缺氧、酸中毒、血液淤滞、红细胞变形力下降、血小板聚集力明显增加， 使血液黏稠度进一步升高。扩容治疗可以改善微循环灌注, 防止和降低围产儿死亡率。扩容剂以白蛋白效果最佳，一般用低分子右旋糖酐500ml静脉滴注。扩容时应严密观察, 防止心脏负荷过重而发生心衰和肺水肿。

3 药物预防妊高征

缺钙、脂质代谢紊乱是导致妊高征的重要原因。血钙低使钙离子跨膜内流，激活腺苷酸环化酶致平滑肌细胞胞浆钙离子浓度增加,引起血压升高。孕期补钙能逆转这一病理过程,降低妊高征发生率。子痫前期孕妇体内存在血栓素和前列环素失衡。小剂量阿司匹林可以抑制血小板环氧化酶,降低血栓素水平,减少子痫前期的发生。

妊高征患者体内存在着脂质代谢的紊乱。维生素E作为抗氧化剂可有效防止脂质过氧化,对生物膜的过氧化损伤有很强的保护作用,从而使血管内皮细胞免受损伤。有研究证实,钙剂、小剂量阿司匹林及维生素E可有效降低妊娠高血压疾病的发生率[16]。

4 结语

孕产期是妇女的特殊生理时期，易出现紧张、急躁、忧虑等情绪，致使神经内分泌功能异常，引起全身小血管收缩，导致妊高征的发生。有报道在妊高征临床症状出现之前，已出现异常的血流动力学改变，胎盘缺血、缺氧病变已经存在[17]。因此，在妊高征发病前，采取有效的预防和药物治疗干预措施，以及适当健康教育可能会减少妊高征的发生。

1 杨晓慧,卢新政,张宏秀.妊娠期高血压疾病.中华高血压杂志，2009,17(11):1049

2 Cifkova R. Hypertension in pregnancy .Vnitr Lek,2006,52:263

3 黄荷凤.高危妊娠.北京:人民军医出版社，2003:274

4 冯秀坤,罗永荣,邓智先.硫酸镁静脉给药治疗妊娠高血压综合征. 中国计划生育学杂志,2007,6:381

5 苏云.妊娠高血压综合征的诊治进展.华夏医学,2005,18(5):880

6 戴钟英. 妊高征的治疗进展.中国全科医学,2003,9(6):714

7 王国梅,孔卫京.妊高征的药物治疗.基层医学论坛,2004,8(1):71

8 马桂霞,常际平,刘东梅.东莨菪碱治疗妊高征250 例疗效观察.中原医刊,2006 ,33 (4) :75

9 游泽山,李国墚. 妊高征及其治疗药物对围生儿的影响.中国全科医学,2003,9(6):716

10 Podymow T , August P. Hypertension in pregnancy.Adv Chronic Kidney Dis,2007,14:178

11 Elatrous S,Nouira S,Ouanes Besbes L,etal.Short-term treatment of severe hypertension of pregnancy:prospective comparison of nicardipine and labetalol.Intensive Care Med,2002, 28(9):1281

12 阮焱,翟桂荣,王琪.拉贝洛尔治疗妊娠期高血压及其对孕妇、胎儿的影响.现代预防医学,2008,35(12):2360

13 郭红仙,王洪礼,刘瑞霞,等.硝苯地平治疗妊高征对脐静脉血气影响. 中国医院药学杂志,2003,23(11):687

14 刘征丽,陈必良,王西林,等.佩尔地平治疗妊高征对胎儿的安全性观察.第四军医大学学报, 2002,23(6):552

15 刘汛芳. 硝酸甘油治疗妊高征性心衰20例.实用医学杂志,2007,23 (13):2077

16 王晓娟.钙剂、阿司匹林、维生素E联合预防妊高征及胎儿生长受限效果观察.山东医药,2008,48(15):103

17 李宁,丘小霞.妊高征预测及早期干预临床观察.中国妇幼保健,2003,18:404