脑源性神经营养因子与帕金森病治疗研究进展

闫 颖 赵咏梅 (首都医科大学宣武医院神经变性病教育部重点实验室,北京 100053)

帕金森病 (PD)是以黑质多巴胺能神经元选择性进行性丢失为病理特征的神经变性疾病,其发生与黑质-纹状体中多巴胺含量减少有关。随着人口老年化的进程,其患病率逐年增高,已成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。PD病因至今未明,可能与年老、环境因素及遗传因素有关,其发病机制也涉及自由基、氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性、线粒体复合物 I缺失、炎症、神经营养因子缺乏和凋亡等,在级联生化反应中这些机制相互作用最终导致神经元死亡〔1〕。脑源性神经营养因子 (BDNF)属神经营养素家族成员,在大脑内分布比较广泛,能促进多种神经元存活,尤其对多巴胺能神经元有很强的营养和保护作用。已经证实,BDNF可以促进体外培养的中脑多巴胺能神经元的生存和分化〔2〕。动物实验发现,BDNF对成年大鼠体内多巴胺能神经元也有保护作用。应用反义寡核苷酸抑制BDNF的表达,可导致黑质多巴胺能神经元丢失。这些结果说明 BDNF在体内外都具有促进神经元生存及分化的作用。目前研究认为,BDNF在 PD中具有双重作用:一是作为神经保护因子,抑制黑质多巴胺能神经元减少;二是作为神经调质,改善认知功能。PD患者黑质纹状体 BDNF水平减少,因此,给予外源性BDNF可以保护多巴胺能神经元,改善 PD症状。但是,大分子量的神经营养因子不易透过血脑屏障,导致其在大脑实质内扩散受限,而且不能向黑质纹状体定位输送〔3〕,因此,神经营养因子能否到达病变部位是治疗成功的关键。由于受到 BDNF降解率 (蛋白酶降解神经营养因子)和BDNF自身药物代谢的影响,BDNF的治疗效果在不同的脑区域各不相同。给予外源性 BDNF只有满足一定的条件,如在最佳时间和最佳区域内有效给药,才可以防止多巴胺能神经元变性。近年许多研究显示,治疗PD药物产生的神经保护作用的机制都与BDNF相关。

1 多巴胺能药物

PD患者黑质纹状体多巴胺含量减少,D3受体数量减少。因此,多巴胺系统是治疗 PD的一个重要靶点。基于这一病理生理变化,应用多巴胺替代治疗可明显改善 PD症状。由于多巴胺不能透过血脑屏障,必须补充其前体左旋多巴。当左旋多巴进入脑内被多巴胺能神经元摄取后,脱羧转化为多巴胺发挥药理作用。左旋多巴是治疗 PD的最基本、最有效的药物,它可使正常健康小鼠纹状体 BDNF表达增加,也可以使BDNF诱导的 D3受体合成增加〔4〕。

体外研究表明,单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰及雷沙吉兰能抑制多巴胺的降解,使 BDNF表达增加,通过正向调节神经营养因子的表达产生神经保护作用。雷沙吉兰作为一种新型单胺氧化酶抑制剂及神经保护药物,其作用至少是司来吉兰的5倍,且副作用较轻〔5〕。雷沙吉兰单独使用或与左旋多巴联合使用均能产生治疗效果〔6〕。许多实验结果表明,雷沙吉兰除了能缓解早期或进展期的 PD症状以外,还能发挥抗氧化和抗凋亡作用。

普拉克索是 D3受体激动剂,通过刺激剩余的多巴胺受体产生神经保护作用。Presgraves等〔7〕发现,在体外培养时普拉克索通过 BDNF发挥神经保护作用,应用神经营养因子抗体可抵消这种保护作用。普拉克索可直接作用于纹状体多巴胺受体,因而与左旋多巴不同,其疗效不受黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响,而且由于其不需要氧化代谢转化,不产生潜在毒性的自由基代谢物。虽然普拉克索在缓解PD症状方面略逊于左旋多巴,但普拉克索可以明显降低多巴胺能运动并发症的发生。由于年轻 PD患者出现多巴胺能运动并发症的可能性高于老年患者,因此,年轻 PD患者应早期使用普拉克索单药治疗〔8〕。普拉克索作为新一代非麦角碱类选择性多巴胺 D2和D3受体激动剂,能有效改善早期及晚期 PD的运动症状,延缓并减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和发展〔9〕。

2 谷氨酸能药物

基底节谷氨酸能和多巴胺能通路间存在着相互作用。黑质致密部多巴胺能神经元变性,导致纹状体多巴胺水平显著降低,引起直接通路和间接通路谷氨酸能神经元活动改变,从而使基底神经节环路直接通路的抑制性活动减弱,间接通路的兴奋性活动增强。在 PD发展过程中,谷氨酸通路处于过度激活状态,谷氨酸和BDNF的相互作用在黑质纹状体多巴胺能神经元活性的调节中发挥重要作用。在PD动物模型中的研究已经表明谷氨酸激活 NMDA受体后导致了神经元变性〔10〕。在 6-OHDA损害的大鼠,谷氨酸通过 NMDA受体调节黑质纹状体BDNF的表达〔11〕。因此,通过直接或间接途径抑制或阻断谷氨酸的兴奋性神经毒性,调节BDNF表达,产生治疗PD作用。

金刚烷胺为 NMDA受体阻断剂,其作用是拮抗副交感神经、促进多巴胺的释放并阻止突触前神经末梢对多巴胺的再摄取等。体外及动物实验表明金刚烷胺具有神经保护作用,同时可以调节 BDNF表达,改善认知功能,而且金刚烷胺具有改变突触后受体的功能及拮抗 NMDA受体的作用〔11,12〕。

M型谷氨酸受体(mGluRs)也是PD药物治疗的靶点,尤其是mGluRⅡ。这些受体存在于丘脑下核和黑质的突触前膜,激活它们可以使这些区域谷氨酸释放减少,减轻丘脑下核功能亢进,而丘脑下核功能亢进是PD一个病理生理特征。另一个治疗原理是 mGluRⅡ受体可以使大鼠黑质残存的多巴胺能神经元释放多巴胺〔13〕,同时,激活 mGLuRⅡ可以使 BDNF,GDNF,NGF表达增加,产生神经保护作用〔14〕。

总之,调节谷氨酸能系统能增加 BDNF的含量,保护多巴胺能神经元,改善PD症状。

3 尼古丁

尼古丁,又名烟碱,是烟草中的主要成分,尼古丁是一种胆碱能受体激动剂,其结构与乙酰胆碱相似。尼古丁为脂溶性,半衰期为 1～2h,主要由肝脏进行代谢,由肾脏排除,其可以迅速从血液进入细胞内,也可通过血脑屏障入脑。

吸烟是最常见的摄入尼古丁的方式之一,流行病学及生物学证据均提示尼古丁对神经元有保护作用〔15〕。尼古丁能激活纹状体受损的多巴胺能神经元,依赖尼古丁的多巴胺释放可以减轻 PD模型运动障碍。最近的研究发现,尼古丁能够在中枢神经系统产生一系列作用:例如提高情绪、集中注意力、加强学习和记忆能力等〔16〕,这些作用能提高 PD病人的生活质量,减缓疾病进程。研究表明,在MPTP和去氧麻黄碱处理的 PD大鼠模型中,尼古丁通过增加BDNF的表达产生神经保护作用,说明尼古丁在 PD产生保护作用的原理是调节神经营养因子表达〔17〕。Kenny等人也证实,在短期和长期给予尼古丁之后海马BDNF表达增加,进一步说明尼古丁通过增加BDNF的表达改善认知功能〔18〕。尽管如此,我们也不能期望通过吸烟或使用尼古丁来降低 PD的发病率,因为尼古丁对人体的危害远远大于其潜在的益处。

4 中医疗法

PD是一种老年疾病,是人体在老化状态下神经内分泌诸多因素失调共同作用的结果。中医药是通过调节机体整体状况而起作用。中药与西药相比,毒副作用小,大大增强患者服药的依从性,从而为长期治疗PD,有效控制PD进程奠定基础。

从具有免疫抑制活性的中药雷公藤中提取的小分子单体活性成分 TW397,具有免疫抑制和抗炎活性。在应用苯丙胺损害了前脑内侧束的大鼠,重复给予 TW397可以减少大鼠的旋转行为,提高黑质致密部神经元的存活率,阻止纹状体多巴胺减少。体外研究发现,TW397产生神经保护作用的分子机制是增加 BDNF表达〔19〕。

研究表明〔20〕,电针刺激可明显改善 PD大鼠的旋转行为,增加黑质 BDNF和TrKB的含量,说明电针治疗PD是通过增加黑质中 BDNF和TrKB的含量,进而发挥保护多巴胺能神经元作用的。

5 促红细胞生成素

最近几年,天然激素促红细胞生成素 (EPO)引起人们很大的关注,它是由肾脏产生的,十几年来一直用于治疗贫血。近几年的研究表明,EPO在多种的动物模型中均具有神经保护作用,其中包括急性的脑外伤〔21〕或者脊髓损伤模型〔22〕,也包括慢性神经变性疾病模型。EPO可以增加这些动物模型 BDNF的表达。EPO在PD模型中也有同样的效果。最近,Viviani等人证明在体内外研究中,EPO是通过BDNF介导产生神经保护作用,使用 BDNF抗体会抵消EPO的这种保护作用,实验同时证明,脑室内注射EPO可明显增加神经营养因子的表达,因此,EPO在体内的神经保护作用也是依赖BDNF产生的〔23〕。

6 生活方式

PD具有复杂流行病学,它同样受到环境因素的影响。例如暴露在神经毒素,或者高热量高脂肪的饮食会使脑细胞对PD更易感。有研究显示,高脂模型组大鼠较正常对照组大鼠BDNF表达显著降低(P=0.021＜0.05),高脂运动组与正常对照组相比无统计学意义。说明高脂膳食可造成大鼠下丘脑BDNF显著降低,而运动可以纠正高脂膳食大鼠的BDNF降低,并可升至正常水平〔24〕。良好的环境也可以产生抵抗PD的神经保护作用。已经证实,将MPTP诱导的PD小鼠放在良好的环境下,可减少多巴胺能神经元的死亡,阻止神经退行性变性,有意义的是,生存在良好环境中的小鼠表现为 BDNF表达增加,更加说明环境控制是通过上调 BDNF的表达来减少神经元丢失〔25〕。国外研究发现,跑轮训练可以提高大鼠脑内 BDNF基因与蛋白的表达。研究发现〔26,27〕,进行 6与 12 h跑轮运动均可以使大鼠脑内 BDNF mRNA即刻表达显著增加。杨毅飞等〔28〕发现,8 w游泳训练后运动组大鼠与对照组比较,纹状体内 BDNF mRNA显著增加(上调 14%,P＜0.05)。这些研究说明,适当增加运动量可以保护多巴胺能神经元,改善PD患者症状,提高病人生活质量。

7 小 结

目前治疗 PD的药物在一定程度上能减少并发症的发生,但并不能阻止疾病的进展。因此,进一步研究开发既能更好地改善 PD患者多巴胺能系统症状,又能减慢或阻止疾病进展的新药及新方法至关重要。大量的体内外研究显示,BDNF对多巴胺能神经元有明显的营养和保护作用,能够促进其存活﹑神经元表型分化﹑神经生长,还能保护其免受神经毒素损伤。同时,BDNF还可能是更多特殊治疗方法的靶点,因此,BDNF在PD中的作用是非常重要的。目前将神经营养因子真正广泛地应用于临床还有许多问题亟待解决。首先,神经营养因子均不能通过血脑屏障,从而限制了静脉给药途径。其次,目前相关的研究结果大多来自动物实验,这些动物实验结果能否顺利应用到临床仍需进一步验证,临床上的一些应用条件及治疗细节也需要不断探索。随着医学的飞速发展,PD会越来越被人们所认识,治疗PD的新药物也会不断涌现,期待将来新的药物作用靶点或治疗方法不仅能有效改善症状,而且能减缓病程的进展,真正做到治愈PD。

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