IL-8与溃疡性结肠炎的研究进展

郭俊宇（右江民族医学院附属医院肛肠科，广西 百色 533000）

溃疡性结肠炎（UC）是一种非特异性的结肠炎症，1859年由Wliks首先提出并描述，我国于1956年首次报道。北欧和北美研究资料显示每年的发病率为2～10/10万。国内文献报道近20年来，尤其最近10年该病的发病率明显上升，近10年报告的病例数是前10年的3.8倍。UC病因和发病机制复杂，多数学者认为，溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病，其发病机制与机体免疫功能的异常、炎性介质的增多存在着密切的联系。细胞因子在UC发病机制中的作用越来越多地被人们关注。免疫调节异常，促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的平衡失调被视为UC的一个重要发病机制[1]。成为近10年来UC研究的热点。在复杂的细胞因子网络中，IL-8的作用日益受到国内外学者的重视，从分子水平探讨溃疡性结肠炎的发病机制和治疗靶点，已成为新的研究热点。

1 IL-8的产生及生物学作用

IL-8是一种多源的细胞因子，主要由单核细胞产生，单核细胞经LPS诱导3h开始产生IL-8并于12h时达高峰。LPS能呈剂量售赖性地诱导单核细胞产生IL-8。IL-8也可因上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及T淋巴细胞在IL-1、TNF 和外源性因子细菌多糖（LPS）的刺激下产生。人类多种肿瘤细胞均可表达IL-8，其中鳞状细胞癌、甲状腺癌、黑素瘤等可组成性产生IL-8，肝癌、肾细胞癌、星状细胞瘤等需在IL-1或TNF-α等刺激下合成和分泌。IL-8与多种炎性反应性疾病、免疫性疾病、肿瘤的发生和发展密切相关，其可促进炎性反应进程、刺激血管的形成及调节宿主免疫功能等。IL-8能迅速通过内移下调自身受体，一部分受体贮存于受体库循环使用。IL-8的快速再循环利用，对于中性粒细胞的趋化反应可能是必不可少的。IL-8作用于各种免疫活性细胞，主要是趋化和激活中性粒细胞到达炎症部位，释放超氧化物和溶酶体酶、白三烯B4、组胺等多种炎性介质，诱发炎性反应和组织损伤[2]。

2 IL-8结构及受体

IL-8是一种小分子量多肽，相对分子质量为8.3×103。IL-8分子含4个Cys，耐热、耐碱，在pH值为2.4～9时保持活性，对巯基化合物敏感，对糜蛋白酶、胰蛋白酶有一定耐受力，其活性可被抗IL-8抗体中和。人IL-8基因定位于第4号染色体，基因组有4个外显子和3个内含子。单核细胞产生的成熟IL-8分子主要形式为72个氨基酸，而内皮细胞产生的成熟IL-8分子主要为77个氨基酸。不同形式IL-8的生物学活性极其相似，在体外，77氨基酸形式可被血纤维蛋白溶酶或凝血酶裂解为72氨基酸形式的IL-8，后者较前者的生物学活性要高2～10倍 。IL-8受体有两型：IL-8R A型（或IL-8RⅠ）和IL-8r B型（或IL-8RⅡ），IL-8rA受体主要分布于单核细胞、中性粒细胞、黑素瘤细胞和T细胞，为高亲和力，特异性结合IL-8。IL-8B受体主要分布于中性粒细胞和髓样细胞前体细胞系，如HL60细胞系，与IL-8、GROα、GROβ和GROγ结合为高亲和力[3]。IL-8R属于G蛋白耦联受体，与相应受体结合后可使细胞内Ca2+浓度短暂升高，IL-8的这种刺激作用可被钙离子阻滞剂异搏定或G蛋白阻滞剂百日咳杆菌毒素（IAP）等阻断或抑制。有报道，IL-8受体所介导的信号传递参与细胞膜钙通道的开放，又涉及对CTX和PTX敏感的G蛋白亚单位的转导及磷脂酰肌醇代谢和PKC的激活。

3 抑制IL-8的产生和作用

地塞米松阻断IL-8与受体的结合是因为发现IL-8受体的竞争性或非竞争性阻断剂；也可因取消IL-8诱导的中性粒细胞游走从而抑制其生物学作用。氯化铵则是通过改变靶细胞内环境而改变中性粒细胞内的酸性环境，阻断IL-8受体的再循环，抑制IL-8的炎症活性。钙通道拮抗剂、多种PKC、PIN及CTX抑制剂可抑制IL-8受体介导的信号传递，从而抑制IL-8的作用。抑制白细胞黏附阻断IL-8诱导的白细胞与血管内皮细胞的黏附反应，进而抑制白细胞的跨膜移行和局部浸润，减轻炎性反应。糖皮质激素、免疫抑制药环孢素A、 IL-4及IFN-γ均能在转录水平抑制IL-8的产生；发现一种新的白三烯合成抑制剂（ETH615）具有强大的抑制各种细胞表达IL-8mRNA的作用，这对于在抑制IL-8产生的同时，阻断IL-8诱导的LTB4合成及LTB4与IL-8的协同致炎作用有重要意义[4]。

4 IL-8与UC

许多研究资料表明，免疫因素在UC的病因中发挥重要作用。肠道黏膜正常免疫调节的失衡或免疫系统的异常是UC 发病的重要环节。中性粒细胞、B和T 淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤（NK） 细胞等参与了这个连续的慢性免疫过程。UC 患者的结肠黏膜中可检测到大量中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞[5]。这些免疫细胞释放的抗体、炎性介质和细胞因子引起炎性病变和组织破坏[6,7]。现有研究证实在免疫反应及局部炎性反应中细胞因子起重要作用，促炎性细胞因子IL- 1、IL- 6、IL- 8和肿瘤坏死因子（ TNF） 等是公认的能介导UC发病的细胞因子[8,9]，TNF-α、IL-1、IL-6等诱发的UC肠道炎性反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为代表的趋化因子所介导的[10]，因此IL-8在UC患者结肠黏膜和外周血中因炎症程度而显著增高[11]，在UC炎性反应的持续与放大中起重要作用。IL-8在UC中主要通过趋化，激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞促进炎性反应。体外实验表明，IL-8可与中性粒细胞表面特异性受体结合，导致中性粒细胞外形改变，促进其脱颗粒，激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆发，形成超氧化物，释放溶酶体，从而促进炎性反应[12]，并产生大量毒性物质，加重炎性反应[13,14]。现有的文献报道，UC 发生过程中IL-8 是必不可少的炎性介质，无论是在粪便、组织还是血清中，UC患者的IL-8 含量均明显升高，而且随着病变范围的扩大和病变程度的增加而呈增加趋势[15]。王伟宁等[1]研究中发现IL-8 mRNA阳性细胞与正常对照组相比，有明显增高，且IL-8 mRNA阳性细胞主要位于隐窝脓肿、乳膜层等区域的巨噬细胞内。利用原位杂交技术可显示IL- 8 mRNA在UC活动期肠黏膜病变区域的表达明显增加，特别是瘘管及隐窝脓肿的边缘、与溃疡相邻的黏膜区域以及黏膜表面、溃疡底部的炎性渗出物内。UC发病的前期阶段，在固有膜浅层及上皮内，IL-8阳性细胞可造成一个梯度，导致病变黏膜表面中性粒细胞的增加[16]。临床上，IL-8高水平表达可作为UC复发的早期诊断指标。研究显示，UC患者血清IL-8含量明显增加，血清IL-8、结肠黏膜组织及其mRNA的表达增强，且其含量与病情的严重程度呈正相关[17]。宋爱玲[18]发现UC患者血清IL-8 浓度高于正常者，并随病情进展呈逐步升高趋势，中度高于轻度，重度显著高于轻、中度患者组。高伟等[19]应用免疫组织化学法研究发现，活动期UC患者IL-8 水平明显高于缓解期、正常组织，且与黏膜的中性粒细胞数、病灶的大体炎症程度呈正相关，经5-氨基水杨酸制剂治疗后，患者的肠道病变明显改善。血清IL-8含量亦明显下降。提示IL-8的变化对UC严重程度和疗效的判断有一定指导意义。

IL-8作为UC炎症机制中的一个重要致炎因子，参与UC的发生、发展及加重病情的角色，在今后的临床治疗中应该得到重视。因此，研究抑制IL-8的产生和生物活性药物是治疗UC的一个重要环节，有望成为治疗UC的新方法[20]。已有动物实验显示，抗IL-8抗体对免疫复合物诱发的结肠炎有效[21]，IL-8可能成为另一个治疗目标。目前可从对抗IL-8的作用或拮抗其受体、改变靶细胞内环境、抑制IL-8信号传递、抑制白细胞黏附等方面进行生物活性药物的研究，从而对UC有一些更为有效的治疗方法。由于IL-8在UC活动期和缓解期均有血、粪含量的变化，因此IL-8 用于UC早期检测、提供预测信息、指导及时治疗、评估治疗效果等工作有待进一步研究。综上所述，研究IL-8及其受体的生物活性、IL-8信号传递、IL-8与UC的关系将对UC的深人研究和临床诊治产生重要的意义。

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