高效崩解剂在口腔速崩片中的应用①

刘炜 于燕燕

(1.南京市雨花台区中西医结合医院 南京 210012; 2.上海应用技术学院化学与环境工程学院 上海 201418)

高效崩解剂在口腔速崩片中的应用①

刘炜1于燕燕2

(1.南京市雨花台区中西医结合医院 南京 210012; 2.上海应用技术学院化学与环境工程学院 上海 201418)

口腔速崩片(ODT)作为近年来发展较快的一种新剂型,具有广阔的应用前景。要提高药物制剂的质量和生物利用度,选用好的辅料是个关键,而崩解剂的使用就是其中的重要一环。本文对国内外用于ODT的常用高效崩解剂进行综述。

高效崩解剂 作用机理 研究进展

口腔速崩片(Orally disintegrating tablets,ODT)是近年来发展起来的一种新型固体速释制剂,其在口腔内可迅速崩解或溶解于唾液中成溶液状态,无需用水送服,服用者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程,与普通制剂相比提高了患者的顺应性,特别适合老人、儿童、吞咽困难或饮水不变等特殊环境下的病人用药,ODT的优点还在于其起效快,生物利用度高,服用方便,减少药物对胃肠道的刺激。制备ODT的关键是选择合适的高效崩解剂,使制成的片剂既有一定的硬度,又有一定的疏松度,能在口腔内15s内迅速崩解。本文对近年国内外用于ODT的高效崩解剂进行综述。

1 崩解剂作用机理研究

1.1 水渗透作用

片剂和崩解剂中具有许多毛细管和孔隙,与水接触后水即从这些亲水性通道进入片剂内部,崩解剂强烈的吸水性使片剂迅速润滑而崩解。淀粉及其衍生物和纤维素类衍生物的崩解作用多与此相关。高春生[1]等通过设计吸水装置,分别测定各种崩解剂的吸水特性常数,与片剂崩解时间进行比较得出片剂的吸水滞后时间是影响片剂崩解效果的主要因素之一。

1.2 膨胀作用

崩解剂吸水后充分膨胀,自身体积显著增大,细孔结构的总孔隙率达到饱和,产生的压力使片剂的粘结力瓦解而崩散。羧甲基淀粉及其钠盐的崩解作用主要即在于其强大的膨胀作用。

1.3 产气作用

泡腾崩解剂遇水产生气体,借气体的膨胀而使片剂崩解。其他机制尚有:表面活性剂因能改善颗粒的润湿性,而促进崩解;辅料中加用了相应的酶,因酶解作用而有利崩解等。

2 崩解剂的使用方法研究

2.1 内加法

将崩解剂与处方粉料混合在一起制成颗粒。崩解作用起自颗粒的内部,使颗粒全部崩解。由于崩解剂包于颗粒内,与水接触较迟缓,且淀粉等在制粒过程中已接触湿和热,崩解作用较弱。

2.2 外加法

崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片。此法虽然片剂的崩解速度较快,但其崩解作用主要发生在颗粒与颗粒之间,崩解后往往呈颗粒状态而不呈细粉状。

2.3 内、外加法

将崩解剂一部分与处方粉料混合在一起制成颗粒,另一部分加在已干燥的颗粒中,混匀压片。此种方法可以克服上述2种方法的缺点,是较为理想的方法。至于在制粒时和压片时加入崩解剂的数量,可按具体品种而定,一般加入比例为内加3份,外加1份。

3 常用崩解剂

3.1 低取代羟丙基甲基纤维素(Low substituted hydrox-ypropyl cellulose,L-HPC)

L-HPC是目前国外制备口崩片最常用的一种辅料。由于具有很大的表面积和孔隙度,吸湿性和吸水量较好,另外L-HPC表面的毛糙结构增强了药粉和颗粒间的镶嵌作用,可提高片剂粘度、光洁度和片剂硬度,产生粘结和崩解双重作用[2]。

3.2 交联羧甲基淀粉钠(Carboxymethyl starch sodium,CMSNa)

CMS-Na是一种离子型淀粉衍生物。分子结构上羧甲基的强亲水性使淀粉分子内和分子间氢键减弱,易在水中分散溶胀。胡容峰[3]等用干法制粒制备复方丹参口腔速溶片时,发现加入10%的CMS-Na配合15%的糊精,制得的片剂平均崩解时间53s,硬度5kg·cm-2,具有明显的速释特性。

3.3 交联羧甲基纤维素钠(Cross-1inked sodium carboxymethy cellulose,croscarmellose sodium,CCMC-Na)

CCMC-Na又称改性纤维素胶,具有较大的吸湿性,由于有交联键存在,故不溶于水,在水中能吸收数倍于其本身重量的水膨胀而不溶解,具有很好的崩解作用和可压性。Fererro等研究了交联羧甲纤维素钠在直接压片中的崩解效率。实验结果表明,交联羧甲纤维素钠含量为5%～10%,压片压力为250～280Mpa时,崩解时间最短,仅为十几秒钟。若处方中没有它,则30min内不会崩解[4]。

3.4 交联聚乙烯吡咯烷酮(Cross—linked polyvinylpyrrolidone,PVPP)

PVPP是N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的高分子量交联聚合物,在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解,但在水中迅速溶胀不会出现高粘度的凝胶层,具有很高的毛细管活性和水合能力,崩解性能十分优越。

PVPP与CMS-Na、CCMC-Na3种崩解剂合称为超级崩解剂,是近年来国外应用较多的高效崩解剂,其膨胀性强,但不溶于水,具有良好的崩解作用,能够大大改善药物的溶出[4]。

3.5 微晶纤维素(Microcrystalline cellulose,MCC)

MCC呈海绵状多孔管状结构,分子具有许多羟基,分子连接力更强,可压性好,兼有粘合、助流等作用,适合于直接压片法,是目前应用最广的辅料之一。但其溶胀性很差,常与其它溶胀性强的辅料如L-HPC联用。MCC粒子小、密度小,相同质量下在处方中所占比例高,片剂实际密度小,孔隙率大,水份能很快进入片芯,促使崩解加速[5]。

3.6 泡腾崩解剂(Gas-producing disintegran)

泡腾崩解剂一般是由NaHCO3和有机酸(如枸橼酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等)组成的混合物,当它们遇水时即起酸碱反应产生CO2而达泡腾崩解效果,可以克服片剂崩解后在口腔中的沙砾感,改善片剂口感。

3.7 纤维素聚合物

UICEL-A/102属于纤维素Ⅱ型结构,Avicel PH-102属于纤维素Ⅰ型结构。这2种材料制得的片剂均能在15s内崩解[6]。

3.8 聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒(poly(acrylic acid)superporous hydrogel microparticles,SPH)

SPH拥有独特的多孔结构,用作骨架材料可加速ODT的崩解。用2.5%的SPH微粒(75～106μm)、63Mpa压力制得的酮洛芬口崩片抗张强度为(84.4±4.1)N/cm2,崩解时间为(15.0±2.0)s[7]。

3.9 氨基酸类(Amino acids)

氨基酸由于其溶解性好不会在口中产生沙砾感,可作为辅助崩解剂用于ODT的制备。研究表明,极性值大或者色散值小的氨基酸能加快片剂的润湿速度,而反之则加快片剂的崩解速度。在制备ODT时,可根据药物和其它辅料的性质筛选合适的氨基酸作为崩解剂[8]。

3.10 处理琼脂(TAG)

TAG由琼脂吸水溶胀再干燥处理后得到,有大的孔径和总空体积,这能使水分快速渗透,加快崩解。ItoA[9]等首次将Agar用于口崩片,发现Agar有良好的崩解性。

4 小结

目前,在口腔速崩片开发中还存在一些问题,如口感问题,崩解时间的重现性问题,辅料的评价标准和建立评价体系问题,对于大剂量药物如中药复方如何提高自身载药量,如何解决快速释放问题,都离不开崩解迅速、流动性良好的优质高效崩解剂的研究开发与应用。

[1]高春生,崔光华.水渗透对速崩制剂崩解作用的研究[J].中国药学杂志,2000,20(35):308～311.

[2]KawashimaY,TakeuchiH,Hino T,et al.The effect of particle size degree of Hydroxypropyl substitution and moisture content of low-sustituted hydroxypropyl Cellulose on the compactibility of aceraminophen and the drug release rate of the resultant tabnlets [J].Pharm Sci,1993,3(2):170～177.

[3]胡容峰,朱家壁,彭代银,等.综合评分优化复方丹参口腔速溶片制剂处方[J].中国中药杂志,2006,31(5):380～382.

[4]Fererro C,Munoz N,Velasco A,et al.Int J Pharm,1997,147(1):11～21.

[5]王志,魏莉,陈挺.三七总皂苷口腔速崩片的处方优化[J].中国中药杂志,2008,33(14):1676～1680.

[6]Kumar V,de al Luz Reus-Medina M,Yang D.Preparation,characterization,and tabletting properties of a new cellulose based pharmaceutical aid[J].Int J Pharm,2002,235(1～2):129.

[7]Yang S,Fu Y,Jeong SH,et al.Application of poly(acrylic acid)superporous hydrogel microparticles as a super-disintegrant in fastdisintegrating tablets[J].J Pharm Pharmacol,2004,56(4):429～436.[8]Jinichi F,Asuka O,Yasuo Y,et al.Development of fast disintegrating compressed tablets using amino acid as disintegratation accelerator:evaluation of wetting and disintegration of tablet on the basis of surface free energy[J].Chem Pharm Bull,2005,53(12):1536.

[9]Ito A,Sugihara M.Development of oral dosage form for elderly patients:use of agar as base of rapidly disintegrating oral tablets[J].Chem Pharm Bul,2006,l44(11):2132～2136.

R944

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1674-0742(2011)08(c)-0185-02

刘炜(1973～):女,江苏南通人,学士,主管中药师。通讯作者:于燕燕:讲师,博士。

2011-07-20