脂肪细胞因子的研究进展

张洁 李兴

脂肪细胞因子的研究进展

张洁 李兴

长期以来脂肪组织被人们认为是一个储存脂质的“仓库”。1994年脂肪激素-瘦素的发现，使人们认识到脂肪组织不仅仅是储存脂肪的场所而且是一个主动参与能量代谢的器官。研究发现，脂肪组织分泌许多生物活性物质来调节自身和其他组织的功能。脂肪组织在维持能量及心血管的内环境稳定、葡萄糖及脂质代谢、免疫应答等方面发挥重要作用，并且与肥胖、糖尿病及其并发症有着紧密地联系。其中脂肪细胞分泌的具有血管活性的激素和因子统称为脂肪细胞因子(adipocyto kine)，包括瘦素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂联素、内脂素、抵抗素、白细胞介素-6等等。本文现将脂肪组织分泌的几种重要的脂肪细胞因子与肥胖、糖尿病及其并发症的关系作一简要综述。

1 瘦素

瘦素是由白色脂肪细胞合成分泌的多肽激素，由167个氨基酸残基组成。人瘦素基因位于染色体7q31.3。瘦素在血循环中有游离和与载体蛋白结合2种形式，但只有游离型瘦素具有生物学活性。人类瘦素受体广泛分布在身体的多个部位，与糖尿病密切相关的胰岛β细胞上也有瘦素受体的表达。研究表明，瘦素和胰岛素敏感指数之间呈明显负相关［1］，瘦素受体中Q223R基因的多态性与胰岛素敏感指数和葡萄糖清除率有关［2］。瘦素与胰岛素之间存在双向调节作用，胰岛素刺激瘦素分泌，瘦素可以直接作用于胰岛β细胞的瘦素受体而抑制胰岛素的分泌，形成脂肪-胰岛素反馈轴。

瘦素除了由脂肪细胞合成和分泌外，脑、胎盘、胃肠黏膜和骨骼肌也有少量分泌。瘦素主要通过与位于下丘脑弓状核的受体结合来引起食欲下降、刺激脂肪细胞分解代谢和产热，从而达到控制体重和减少脂肪沉积的目的。

近年来发现，瘦素调节新陈代谢的机制是通过作用于中枢神经系统和直接作用于肌肉和肝脏激活其组织中的腺苷酸活化蛋白激酶(5’-AMP，AMPK)来发挥作用的［3］。随着研究的深入，人们意识到瘦素不仅是一个抗肥胖激素，而且能够影响神经内分泌系统和调节多个下丘脑-垂体轴。如近来有学者发现瘦素与肾脏的钠排泄、交感神经的兴奋性、血管紧张度及NO合成有关，因此，瘦素对肥胖所致的高血压可发挥一定的作用［4］。瘦素能够增强血小板的聚集，促进血栓的形成及调节免疫炎症反应;而且还能促进血管内皮细胞的增殖和迁移。而这些因素对于动脉粥样硬化的发生发展有重要的作用。Schafer等［5］研究发现在小鼠动脉损伤模型中瘦素能够调节血管的重构，颈动脉损伤小鼠给予外源性瘦素可抑制损伤部位血栓的形成从而加强血管的损伤，位于血管内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞上的瘦素受体在动脉损伤部位的表达明显增加。

2 脂联素

脂联素(adiponectin)是由脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，在细胞葡萄糖和脂肪酸等能量代谢过程中发挥重要的调节作用，并参与细胞增殖肥大和免疫功能的调控［6］。血清脂联素有3种存在形式:(1)由2个三聚体组成的低分子量复合体;(2)由6个三聚体组成的高分子量复合体;(3)球形的三聚体。人脂联素由244个氨基酸组成，进入血液循环作用于相应的靶组织而发挥作用。2003年，Yamauchi等［7］首先克隆出人和小鼠的脂联素受体(adiponectin receptor，AdipoR)cDNA。Northern blot显示，脂联素受体有 AdipoR1和 AdipoR2两种亚型。AdipoR1在小鼠的脑、心、肾、肝、肺、骨骼肌、脾及睾丸均有表达，其中在骨骼肌最为丰富;AdipoR2在肝脏中表达最高。2004年，发现T-钙黏素可能是脂联素的第3种受体，主要表达在内皮细胞和平滑肌中［8］。

脂联素是目前最明确和最重要的一个具有抗胰岛素抵抗作用的脂肪细胞因子，参与糖、脂的代谢。人脂联素定位于3q27，该位点与2型糖尿病和代谢综合征密切相关，所以它具有抗糖尿病的特性。2型糖尿病患者其血清脂联素水平明显降低，而当体重降低时则明显地升高。近来有学者发现年轻的肥胖男性其血清脂联素水平也明显的降低［9］。Snehalatha C等［10］研究发现对于印度人低血清脂联素水平可以作为2型糖尿病的一个独立预报因子。

脂联素除在机体代谢方面发挥作用外，而且还有抗动脉粥样硬化及抗炎作用。这个假设主要来自冠心病患者其血浆脂联素水平降低。免疫组化分析发现脂联素积聚于导管损伤的血管壁上。进一步研究发现脂联素能降低巨噬细胞的吞噬活性及脂多糖介导的TNF-α生成。并且体外试验发现脂联素介导的信号途径能够抑制生长因子引起的人主动脉平滑肌细胞的增殖及迁移［11］。

随着研究的进展，人们对其结构特性、生物学功能、介导的信号转导通路以及表达调控有了更加深入的认识。在疾病过程中，脂联素受体含量以及功能的变化可以引起细胞对脂联素的敏感性发生改变，成为影响疾病发生与发展的重要机制之一;开发调控脂联素受体表达的药物并明确其作用的机制将会有力地促进对代谢紊乱和心血管疾病的防治。

3 内脂素

内脂素(Visfatin)是由日本大阪大学Atsunori Fukuhara在2005年1月发现的［12］。Visfatin是一种由脂肪组织分泌的蛋白质细胞因子，其相对分子质量为52kDa，基因编码区由491个氨基酸组成。

Fukuhara［12］等发现，内脂素通过激活胰岛素信号转导通路而发挥作用，它诱导肝脏的胰岛素受体(InsR)、胰岛素受体底物1和2(IRS-1和IRS-2)的酪氨酸残基磷酸化，从而激活蛋白激酶B(PKB)和促分裂原活化的蛋白激酶信号转导通路。研究发现，Visfatin具有类似胰岛素降低血糖的作用［12］。其后的研究揭示了两项新的发现:一是visfatin能通过不同于胰岛素的结合位点与胰岛素受体结合并具有与胰岛素类似的结合常数;二是visfatin这种胰岛素敏感效应似乎是胰岛素的附加效应［12］。这表明visfatin可能是通过一种新的机制激活胰岛素受体这条信号通路。虽然visfatin在糖代谢中具有类似胰岛素的作用，但是与胰岛素具有许多不同之处，主要表现如下:①生理条件下它在血浆中的浓度却比胰岛素低得多(3% ～10%)，所以在生理条件下visfatin对血糖的影响可能不大［13］;②visfatin在血清中的浓度不受饱食与否的调控;③ visfatin与胰岛素受体的结合部位不同［12］。

有关visfatin与胰岛素抵抗的关系，目前仍不清楚，现有的研究结果仍然存在着一些互相抵触的观点。Fukuhara等［12］研究发现，visfatin可以降低血浆葡萄糖和胰岛素的水平，推测visfatin可能增加机体胰岛素的敏感性。但是，其他一些研究均未发现visfatin与血浆胰岛素水平或高胰岛素血症有明确的关系［14，15］。最近的研究也证明，2型糖尿患者体内visfatin水平升高而脂联素水平降低，visfatin浓度的升高与2型糖尿病是紧密连锁的［16］。

Visfatin主要由内脏脂肪组织分泌，其水平与内脏脂肪数量显正相关而与皮下脂肪无关［12］。visfatin可以通过旁分泌途径作用于内脏脂肪组织，促进脂肪组织的分解。visfatin参与脂肪细胞周期的调节，说明visfatin对脂肪组织有直接效应［17］。

在嗜中性粒细胞中，visfatin能通过抑制caspase 28和caspase 23的活性，从而起到抑制中性粒细胞的凋亡［18］。最新研究表明它也参与了凝血酶诱导的肺内皮细胞屏障功能紊乱症中［19］。

4 其他脂肪细胞因子

酰化刺激蛋白(Acylation stimulating pro tein ASP)是由脂肪细胞合成和分泌的脂肪细胞因子。ASP通过旁分泌和自分泌途径刺激脂肪细胞对葡萄糖的摄取、激活二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)和抑制激素敏感性脂肪酶(HSL)达到促进三酰甘油合成的目的。肥胖、2型糖尿病及冠心病患者循环ASP水平升高，低热量饮食而致体重下降时循环ASP水平也下降。最近有学者发现ASP能够增加三酰甘油的储存及解除非酯化脂肪酸(NEFA)对脂蛋白脂酶(LPL)的抑制作用从而增加富含三酰甘油的脂蛋白的清除［20］。

脂肪细胞还能分泌炎症细胞因子(inflammatory cytokines)如肿瘤坏死因子(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)及白细胞介素6(IL-6)，这些血管活性因子与糖尿病大血管和微血管并发症的发生发展有着紧密的联系。脂肪细胞分泌的细胞因子和激素并不是相互独立的，彼此之间存在着紧密地联系，如脂联素可抑制TNF-α和IL-6在脂肪细胞的合成和分泌，皮下脂肪组织CRP与脂联素mRNA水平呈负相关。最近有学者发现脂联素可以抑制抵抗素介导的血管内皮细胞黏附分子的表达［21］。

抵抗素(resistin)又称为脂肪组织特有的分泌因子(adipose tissue specific secret-ory factor)和FIZZ3，是在研究噻唑烷二酮衍生物(TZDs)的作用位点时发现的。随后发现了抵抗素家族的其他成员:抵抗素样分子α(RELM-alpha)和抵抗素样分子β(RELM-beta)。抵抗素由108个氨基酸残基组成，分子质量为1215KD，基因编码区定位于染色体19p1313。其作用是对抗胰岛素，使血糖水平升高、脂肪细胞增生而致肥胖。胰岛素对抵抗素的调节作用目前尚存争议。有研究结果显示［22］，肥胖和2型糖尿病患者空腹抵抗素水平均低于正常人，但相同肥胖度的人其空腹血清抵抗素浓度有很大差异，说明胰岛素可能是影响抵抗素分泌的一个因素。抵抗素的生成和表达还受神经、激素、局部细胞因子及营养状态等多种因素调节。

脂肪组织从最初的能量储存器官，到机体重要的内分泌器官，进而到目前的免疫及炎性反应调节器官，这些关于对脂肪组织认识的飞跃，均离不开对脂肪细胞因子的研究。脂肪组织作为一个内分泌组织其所分泌的细胞因子和肽类激素对机体物质能量代谢、肥胖、糖尿病及其并发症有重要的作用。因此深入认识这些细胞因子和激素在分子生物学水平上的生物合成途径及作用机制有可能为肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病的治疗开辟新的途径。

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030001山西医科大学第二临床医学院内分泌科

李兴 E-mail:lixinglaoshi@yahoo.com.cn