大环内酯类抗生素及其临床应用进展

陈柳欢

大环内酯类抗生素及其临床应用进展

陈柳欢

目的综述大环内酯类抗生素及其临床应用进展。方法查阅文献资料,从大环内酯类抗生素的作用机制及耐药性、不良反应、临床应用进展概括大环内酯类抗生素及其临床应用进展。结果大环内酯类抗生素有抗茵作用以外的药理作用及临床新用途。结论第三代大环内酯类抗生素抗茵谱扩大,半衰期延长,不良反应少。

大环内酯类抗生素;临床应用进展

上世纪五十年代初红霉素A(erythromyeinA)即已应用于临床,七十年代后期研究发现,红霉素及其衍生物不仅对某些日益流行的致病源如支原体、衣原体、军团茵、弯曲杆菌有效,而且对一些刺手的新致病原如弓形休、分枝杆菌,包柔螺旋体也有活性,因此,对大环内酯类抗生素的结构改造研究又再度受到重视且日趋活跃,从而促进了新型大环内酯类抗生素的发展。

针对红霉素 A酸性失活的化学修饰,产生了第二代大环内酯类抗生素如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素和氟红霉素。与红霉素相比,第二代大环内酯类抗生素的抗菌谱有所扩大、抗菌活性增强。口服吸收好,体内分布广,组织浓度高,半衰期长,不良反应少,因而获得了广泛的临床应用。但由于其主要局限于药物动力学性能上的改善,其对耐药菌的抗菌活性弱并有交叉耐药性。近十年来对红霉素及其衍生物结构改造的研究,获得了第三代对耐药菌有效的大环内酯类抗生素,如酮内酯类的泰利霉素(telithromycin)和喹红霉素(cethromycin)等,具有突破性意义。第三代大环内酯类抗生素对大环内酯敏感菌,耐药呼吸道病原体均有很好的活性,已成为当前抗生素新药研究的重点。

1 作用机制及耐药性

环内酯类抗生素的作用机制是通过与敏感细菌的 5-OS核糖体亚基可逆性结合,通过抑制新合成的氨酰基-tRNA分子从核糖体受体部位(A位)移至肽酰基结合部位(P位),而抑制细菌蛋白质合成。大环内酯类抗生素之间有部分或完全交叉耐药性。细菌对大环内酯类抗生素的耐药主要是由三种质粒诱导变更而形成:①细菌对细胞壁、膜渗透性减少;②甲基酶形成物改变了核糖体靶位;③肠杆菌产生的酯酶使大环内酯类抗生素水解。

2 不良反应

严重不良反应少见,消化道反应占大多数,主要症状包括腹泻,上腹部不适(疼痛或痉挛),恶心,呕吐,偶见腹胀。一般为轻至中度。偶见肝氨基转移酶可逆性升高。

3 临床应用进展

一般只抑制菌而不杀菌,对需氧的革兰阳性球菌和杆菌有强大抗菌作用,对大多数需氧革兰阴性杆菌效果较差,临床上用于耐药的金黄色葡萄球菌,肺炎球菌,溶血性链球菌引起的感染,对内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲杆菌等有特效,是治疗军菌的首选药,还可用于爱滋病患者,弓形虫感染的治疗。

第三代大环内酯类抗生素酮内酯类(Ketolides)该类化合物中的代表药物泰利霉素,于 2001年 10月上市,对大环内酯敏感及耐药呼吸道病原体如肺炎链球菌,黏膜炎莫拉菌,金葡菌,流感嗜血菌,酿脓链球菌,肺炎支原体等均有良好活性,可用于治疗社区获得性肺炎(CAP)急性副鼻窦炎,慢性支气管炎急性加剧和咽喉炎等,尤其是对耐青霉素和红霉素的肺炎链球菌引起的呼吸道感染可获得良好疗效。泰利霉素口服生物利用度高,不影响其他药物的吸收和利用,半衰期长达 10.6h,治疗 CAP只需 1次/d,口服给药,患者一般耐受性好。近期其引起心电图 QT间期延长等不良反应也陆续报道,虽然主要为个案报道,但也引起了业内关注。

喹红霉素(Cethromycin)是继泰利霉素后又一倍受人们关注的酮内酯类抗生素,2001年进入Ⅲ期临床研究。本品对大环内酯敏感及耐药呼吸道致病菌有很好的抗菌活性,对肺炎链球菌,流感嗜血杆菌具有更长的抗生素后效应,对具有主动外排耐药机制的肺炎链球菌,本品比泰利霉素更为有效,最低抑菌浓度(MIC)0.002～0.0015mg/L。本品口服吸收良好,食物不影响其吸收,生物利用度高,血药峰浓度(cmax)随剂量增减,半衰期长达 3.5～6.6h,可 1次/d给药。

第三代大环内酯类抗生素桥酮类(bridged ketolides)最新研究发现,新型 6.11-桥酮内酯衍生物没有以往酮内酯化合物特有的 11,12-环氨基甲酸结构,而是 6位和 11位羟基通过 3或 4个碳的碳链连接形成稳定的桥酮结构。桥酮内酯类抗生素抗菌谱更广,对呼吸道多种致病菌如金葡菌,酿脓链球菌,流感杆菌等有效。菌活性试验显示,化合物 EP-13159对甲氧西林内在耐药金葡菌,耐万古霉素肠球菌具有很好的抗菌活性。此外,动物试验显示,其药物动力学特性优良,口服生物利用达 84%,体内半衰期为 12.4h。EP-13159对革兰阳性呼吸道致病菌的体内外抗菌活性不仅优于克拉霉素、阿奇霉素,而且比泰利霉素更强,特别是对耐药肺炎链球菌,酿脓链球菌和金葡菌的抗菌活性强。此外,第三代大环内酯类抗生素的酰内酯类(acylides),烯内酯类(anhyrolides)都具有很强的抗菌活性。

在大环内酯类新抗生素研发取得重大进展的同时,其抗菌作用以外的药理作用以及临床新用途也日益为人们所重视。如心肌梗死病史患者出现衣原体感染接受阿奇霉素治疗,其心血管事件的复发率降低。目前有关阿奇霉素用于动脉硬化症的研究处于Ⅲ期临床。

促胃动力作用,红霉素A及其衍生物分子糖苷链上的二甲氨基团和 14元内酯环中性糖分子电荷分布与胃动素相似,因而具有胃动素受体激动作用。其拟胃动素作用在体内可激活胆碱受体,提高食管下端括约肌张力,影响胃肠电生物活动,促进胃和胆囊排空,并加速结肠运动。用量达到 200～400ug/(kg·h)时可引起胃肠剧烈的收缩。其促胃肠动力作用,可用于新生儿喂养困难,功能性消化不良,糖尿病性胃轻瘫等疾病的治疗,并可用于促进术后胃肠功能恢复,预防手术后肠黏连等,老年性便秘,慢性动力性肠梗阻,多种假性结肠梗阻,直肠扩张等,使用红霉素等治疗也可获得疗效。此外,还有免疫调节作用,抗肿瘤作用。

514011广东省梅州市梅县人民医院药剂科