国内外偏头痛相关基因研究进展

万明雨综述， 黄银兰， 哈 静审校

偏头痛分为先兆型偏头痛(Migraine with Aura，MA)和无先兆型偏头痛(Migraine without Aura，MO)两个亚型，其中70%的为无先兆性偏头痛。Russel等［1］用复合分离分析法研究MA和MO，结果支持两者为多基因遗传，且两者子代之间未发现遗传差异。同时该研究也证实了MA更多的是由遗传因素决定，而MO则是遗传和环境因素共同作用的结果，这为从分子遗传学研究偏头痛定下了基调。

15 -羟色胺(5-HT)相关基因

头痛发作期血小板5-HT含量和血中浓度急剧下降，因5-HT减少不能维持血管收缩，故引起血管扩张，同时5-HT减少也使丘脑的痛阈降低。因此5-HT代谢基因与偏头痛的关联性成为研究热点。

5-HT基因大部分等位基因由14(Short，S)或16(long，L)个22bp的重复序列组成，可形成L/L、L/S及S/S3种常见的基因型，长型(L)和短型(S)2种常见的等位基因，超长型等位基因较少见。日本的一项研究［2］发现偏头痛患者中S/S基因型的发作频率明显高于L/S或L/L型。由此认为该多态性可能影响偏头痛的发作频率。Ogilvie等［3］发现在5-HT转运体基因的多态性区域VNTR的Stin2.1等位基因频率增加与偏头痛危险性增加相关，之后Colson等［4］的研究得出相同的结论。

匈牙利关于87例儿童偏头痛的基因研究表明［5］:5-HT基因中Stin2位点分布的多态性与先兆性偏头痛间的相关性，该研究也提示儿童偏头痛的一个新的内在表型，以发作期间过度呕吐和腹痛为特征。Marziniak等［6］研究了5-HT转运体基因启动子多态性，该多态性可导致5-HT摄取活动增强或减低，他们发现在MA患者中低活性等位基因频率增加，这提示5-HT可能与MA的发病有关联。

张现伟等［7］偏头痛与5-HT转运体基因多态性的相关性研究:采集40例偏头痛患者(实验组)和40例健康成人(对照组)的肘静脉血观察5-HT基因多态性的基因型和等位基因频率在两组中的分布特点。结果得出5-HT基因多态性的基因型和等位基因频率在实验组和对照组中的分布无统计学差异(P＞0.05)，在偏头痛各临床特征中的分布也无统计学差异(P＞0.05)。可见5-HTT基因是否在汉族人群偏头痛发病中起作用，有待进一步研究。

对于5-HT受体 1A、1B、lD、lF、2A、2B、2C 研究中，国际上只有Erdal等［8］发现在5-HT受体2A中的密码子102T/C多态性与MA相关。但国内关珂等［9］得到的结果与之相反，5-HT2A受体启动子区域T102C基因多态性与哈尔滨地区汉族人偏头痛无相关性。可能因为研究对象地域差异造成相反的研究结果，后者应扩大研究对象的范围。

刘艳等［10］研究中国人群中5-HT2C受体基因Cys23Ser多态性与偏头痛的关联性，仅在1个正常女性个体发现5-HT2C受体基因Cys23Ser多态性。得出5-HT2C受体基因Cys23Ser多态性可能与中国人的偏头痛关系不大。

杨晓苏等［11］5-HT 2C受体和1A受体基因多态性与偏头痛的关联研究进一步证明了5-HTR2C基因-759C/T和5-HT R1A基因-1018C/G的多态性位可能不是中国汉族偏头痛群体的主要遗传危险因素。国内刘群友等［12］五羟色胺1A受体基因多态性与偏头痛的关系也得出相同的结论。以上几个实验均未发现5-HT受体基因与中国人偏头痛相关联的证据。

但王宝祥等［13］偏头痛患者外周血淋巴细胞5-HT 1D受体基因表达的研究得出5-HT 1D受体基因可能是偏头痛发作的参与者。这一结果与以上几例截然相反，且在国际上尚未查到相同结果。这一关联究竟存在与否有待进一步研究。

2 钙离子通道(CACNAIA)基因突变

家族性偏瘫型偏头痛(Fami1ial hemiplegic migraine，FHM)是先兆型偏头痛的一种罕见类型，其遗传方式为常染色体显性遗传。该病变中共鉴定出3种基因突变——CACNAIA基因、ATP1A2基因和SCN1A基因，其中CACNAIA基因的研究最多。

Kors等［14］研究表明CACNAIA基因的碱基突变，直接影响钙离子道的通道孔或通电压敏感部分，使神经元持续去极化，导致线粒体内钙聚积，能量衰竭能引起神经性疾病，包括家族性偏瘫型偏头痛。

在FHM患者中共鉴定出15种CACNAIA基因突变，涉及11个外显子，且均为错义突变，其中 T666M型基因突变最常见，它666号残留物上的苏氨酸被蛋氨酸所代替。Curtis等［15］研究证实神经元细胞表达T666Mα1A能够减少整个细胞的门控电流密度，钙离子内流，降低了神经元上钙通道的密度。T666M突变的通道具有较低的传导方式，甚至在某些情况下呈现自发性的开关状态，这样可以导致扩散性抑制(CSD)形成，而其他一些突变如R583Q和D715E，重复刺激可以引起非活化通道的堆积，这些现象可以解释或部分地解释 FHM 的发作性表现［16，17］。

李海荣［18］对中国南方人偏头痛CACNAIA基因多态性相关研究却得出相反的结论，认为在中国人FHM家族中未发现有T666M、R583Q和D715E 3个突变。FHM以及有先兆偏头痛与CACNAIA基因的相关性有待进一步研究。但FHM患者及有先兆偏头痛患者是否存在CACNAIA基因的其他外显子突变，仍有待研究。

3 ATP1A2基因突变

De Fusco等［19］于2003年首次在 FHM家系中发现了lq23位点上编码Na+/K+-ATP酶a2亚基的ATP1A2基因突变，这对家族性偏瘫型偏头痛研究取得了突破性的进展。目前为止，该基因共发现25种突变，但是国内这方面的研究尚属空白。

Marconi等［20］在两个意大利家系中将FHM2基因定位于lq23位点上DIS2635与CASQ1.SNF之间0.9Mb的狭窄区域内，且家系所有成员拥有相同的单体型。Spadaro等［21］在对意大利一个家系28个成员的分析中发现了第5个错义突变G30lR。Jurkat等［22］对26个无亲戚关系的 FHM家系和24例散发性偏瘫型偏头痛患者的研究发现，D7l8N点突变易引起频发且持续时间较长的偏瘫型偏头痛，P979L突变可能引起昏迷再发，这两种突变还易诱发癫痫和产生精神发育迟缓。

Vanmolkot等［23］对 R689Q、M731T 和 T345A 等突变使Na+/K+-ATP酶a2亚基的动力学发生改变，即细胞外K+的亲和力或催化转换率降低，从而导致细胞外K+清除延缓。后1年Laura Segall等［24］的研究也肯定了这一结论。

Riant等［25］对法国26个FHM家系进行了研究，其中11个家系鉴定出8个新的突变，包括6个错义突变和2个缺失突变(分别为移码突变和结构缺失)。这些突变并没有集中在某一特定区域，可以看出该基因的突变谱相当广。但国内学者针对中国患者的该基因突变的研究极少，几乎为零。

4 α-降钙素基因相关肽(CALCA)基因

降钙素基因相关肽(CGRP)在偏头痛的发生、发展中起重要作用。近来发现，在α-CGRP(CALCA)基因的启动子区和第3外显子区分别存在两个新的单核苷酸多态性(979G/A、4218T/C)位点。

谷峰等［26］CALCA基因多态性与偏头痛的关联研究，得出结论CALCA基因979G/A位点及CALCA基因4218T/C位点的多态性可能不是中国汉族偏头痛的主要遗传危险因素，CALCA基因4218T/C多态性位点与偏头痛的临床特征无明显关联。虽然如此，但仍有必要扩大样本量在该基因寻找其他SNP位点进行进一步研究。

5 Notch3基因

研究表明，偏头痛以症状不明显的脑梗死和白质损害为特征，又出现在皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的一系列症状中，Notch3基因突变与血管损伤有关，所以有学者就提出Notch3基因突变可能是CADASIL的致病原因。为此 Borroni等［27］设计实验探讨Notch3基因的功能多态性T6746C是否是偏头痛的一个危险因素。却发现Notch3基因的功能多态性T6746C并未增加偏头痛或偏头痛亚型的发病风险。

6 性激素受体基因

大量证据说明类固醇激素尤其是女性激素会影响偏头痛易感性。Colson等［28］研究了雌激素受体1(estrogen receptor 1，ESR1)基因的第8外显子上的G594A多态性，在病例组和对照组中都有发现，但病例组和对照组间的等位基因频和基因型分布有显著的统计学差异，说明这些类固醇激素受体基因的变异在增加偏头痛危险性上起协同作用。

7 α2B肾 上 腺 素 受 体 (α2B-adrenergic receptor，ADRA2B)基因

Ni等［29］研究ADRA2B基因启动子区的12碱基插入/缺失多态与偏头痛易感性之间的关系:在中国汉族人群中368例偏头痛患者和517例健康对照者进行对照。得出在等位基因和基因型水平，该多态均未显示出与偏头痛易感性的相关性，并不表明ADRA2B基因启动子区的12碱基插入/缺失多态在偏头痛的发生中起作用。

8 其它基因

第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(phosphatase and tensinhomolog deleted on chromosome ten，PTEN)是目前发现的第一个具有双重特异性磷酸酶活性的抑癌基因，在脑组织中高度表达，研究发现PTEN也参与了神经源性疼痛的过程。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase，Akt)是 PTEN负性调控的下游关键信号因子，在神经元存活、轴突生长及突触可塑性方面发挥重要作用，并调节cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)。CREB是细胞内重要的核转录因子，参与了多种信号通路的调节，除调节神经元兴奋性、发育和长时程突触可塑性等功能外，在神经损伤的可塑性及神经源性疼痛中也有重要作用。

桂蓓等［30］研究PTEN、Akt与 CREB基因在偏头痛大鼠三叉神经节的表达，得出大鼠三叉神经节中 PTEN、Akt及CREB在GTN不同时间点表达发生改变，且 PTEN调控了Akt与CREB的表达，可能通过影响神经突触可塑性，参与偏头痛的发生发展过程。本实验尚停留在动物实验层面，但给了我们很多启示，或许学者们苦苦寻找的影响中国人的偏头痛的基因出现在这里。

9 结论

偏头痛主要是由环境因素和遗传因素双方面决定的，结合以上国内外科学家的种种论著、假说和理论，有一些基因突变在国外被检测到但在国内患者群体中尚未发现，个人认为考虑样本量大小不同、选取种族的差别以及生化技术的差异是造成这种情况的可能原因。直到现在为止，基因研究仍旧不能全面概括各型偏头痛的确切发病机制，关于偏头痛的发病机制仍然是医学界的一个谜题，所以笔者大胆猜想，可否将环境因素引入该病的基因研究之中?医学的研究对象是人，人具有自然属性不假，但人更多的表现为社会属性，把人自身的因素和社会环境、自然环境相结合本身就是现代医学的前进方向和终极目标。但迄今为止，至少在偏头痛的发病机制研究范畴内，笔者仍未找到1例研究和环境因素有关系，所以对偏头痛相关基因研究仍任重而道远。

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