高血压性脑出血手术治疗最佳时间窗研究

柴宗举， 亓自强， 闫晓民， 贾涛杰

随着高血压性脑出血病理生理机制研究的深化，外科治疗手术时机的选择也由经验累积上升到理论研究。关于不同手术时机对高血压性脑出血患者预后的影响，文献报道不尽相同，一则认为超早(＜6h)手术清除血肿有助于神经功能恢复和降低病死率［1］，另则显示超早手术再出血风险加大［2］，导致术后死亡或严重致残。本研究对不同时间窗手术治疗的结果做一比较，旨在寻找出高血压性脑出血的最佳手术时机，指导临床。

1 对象和方法

1.1 一般资料

入选2009年1月～2011年1月禹州市第二人民医院神经外科收治的高血压性脑出血患者524例，符合第四届全国脑血管会议修订的高血压脑出血的诊断标准，经 CT明确诊断。排除缺血性脑卒中、复发性脑卒中、外伤性脑出血、弥散广泛性出血或出血部位不明确、脑干功能衰竭、凝血机制障碍、合并心、肝、肾、肺等脏器严重功能障碍者。根据发病至手术治疗时间分为4组，即发病至手术时间＜6h组115例，6～12h组190例，12～24h组126例，＞24h组93例。

1.2 治疗情况

(1)内科治疗:入院后积极采用常规脱水降颅压、控制血压、维持水电解质平衡，支持治疗等，应用脑神经保护剂干预。(2)手术治疗:根据出血部位、出血量及颅内压情况采取个体化手术方案，包括微创穿刺血肿碎吸术、侧脑室穿刺血肿引流术、小骨窗开颅血肿清除术、大骨瓣开颅血肿清除术。(3)术后康复治疗:病情稳定后尽早介入康复治疗。

1.3 评定指标

(1)采用美国国立卫生研究所脑卒中评分量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)与术前、术后1d、5d、10d、15d进行神经功能缺损评定。(2)动态头部 CT观察术后14d内颅内再出血发生情况。(3)于术后3个月时评定日常生活能力(ability of daily living，ADL)，分为五级，Ⅰ级:完全恢复社会和日常生活能力;Ⅱ级:恢复部分社会生活能力或可独立生活;Ⅲ级:生活需人帮助，拄拐可行走;Ⅳ级:卧床但保持意识;Ⅴ级:植物性生存状态。(4)术后随访90d，因再出血、脑疝形成至呼吸衰竭而死亡作为终点事件，随访结束、失访、其他原因死亡作为删失处理。

1.4 统计学方法

计数资料比较采用Pearson卡方检验，计量资料比较采用一维方差分析(One-Way ANOVA)，有统计学意义后再用LSD法进行两组间比较。神经功能缺损评分采用不等距重复测量资料方差分析。ADL分级采用有序回归(PLUM-Ordinal Regression)，Kaplan Meier法进行生存分析，Breslow检验，统计软件为PASW Statistics 18。

2 结果

2.1 均衡性检验

各组的性别构成、年龄、出血量和格拉斯哥昏迷评分(GCS)评分均衡可比，P ＞0.05(见表1)。

表1 各组一般资料

2.2 神经功能缺损评分趋势变化

剔除15d内病死患者，仅对生存病例进行统计分析，各组术后1d、5d、10d、15d 的 NIHSS 评分渐次降低，P=0.000，降低幅度依次是:＜6h组、6～12h组、12～24h组和＞24h组。不同组间 NIHSS评分差异有统计学意义，F=28.954，P=0.000。LSD 法分组比较:＜6h组 VS6～12h组，P=0.041;＜6h组VS 12～24h组，P=0.038;＜6h组 VS＞24h组，P=0.000;6～12h组 VS 12～24h组，P=0.384;6～12h组 VS＞24h组，P=0.000;12～24h组VS＞24h组，P=0.001(见表2、图1)。

2.3 各组ADL分级比较

有序Logistic回归:＜6h组存活患者3个月时ADL偏向Ⅰ级的优势是 ＞ 24h 组的 2.64 倍(e0.971≈2.640582，e≈2.71828)，Wald=12.315，P=0.001;是 12 ～ 24h 组的 2.16倍，Wald=9.083，P=0.003，是 6 ～12h 组的 1.87 倍，Wald=7.077，P=0.008;其余组间比较无统计学差异(见表3)。

图1 各组NIHSS变化趋势轮廓图

表2 各组不同时点NIHSS评分±s)

表2 各组不同时点NIHSS评分±s)

与6～12h、12～24h组比较*P ＜0.05;与 ＞24h组比较#P ＜0.001;与12～24h组比较△P ＞0.05;与 ＞24h组比较▲P＜0.01

＜6h组6～12h组12～24h组＞24h组13.78 ±2.14*#15.37 ±3.64△▲15.87 ±3.19▲17.89 ±3.551061731108227.10 ±4.2527.24 ±5.0126.97 ±4.8126.78 ±5.0725.11 ±4.2125.36 ±4.8624.95 ±5.3224.83 ±5.2418.27 ±3.2919.64 ±3.9719.76 ±4.0721.35 ±4.0515.24 ±3.2016.53 ±3.2217.21 ±3.4019.32 ±4.67

表3 存活患者3个月时ADL分级比较［n(%)］

2.4 颅内再出血率比较

＜6h组、6～12h组、12～24h组和＞24h组颅内再出血发生率依次为 16.52%(19/115)、7.37%(14/190)、6.35%(8/126)和4.30%(4/93)，χ2=12.562，P=0.000。 ＜6h 组显著高于其他3组，后3组比较差异无统计学意义。

2.5 生存分析

＜6h组、6～12h组、12～24h组和＞24h组均未获得中位生存时间，90d生存率分别是 88.6%、86.8%、85.7% 和83.8%(Kaplan Meier法)，组间差异无统计学意义，Breslow检验(Generalized Wilcoxon)χ2=1.186，P=0.768(见图2)。

3 讨论

图2 各组生存折线(Kaplan Meier法)

脑出血后，在脑组织细胞死亡的“时间窗”内清除血肿可以减轻脑出血后的一系列继发性的病理变化，阻断危及生命的恶性循环，最大限度改善预后［3～5］:(1)尽早手术清除血肿可以消除血肿对其周围脑组织的直接压迫，促进局部脑血流恢复，减轻神经缺血缺氧的程度，缩短缺血缺氧持续时间，保护残存神经细胞的功能，从而促进突触发芽和再生，实现大脑运动中枢的功能重组。(2)血肿占位效应引起的脑组织微循环障碍，促进了过氧化氢(H2O2)、超氧阴离子、羟自由基(OH－)等氧自由基的形成，大量氧自由基加速了神经细胞损伤，超氧化物歧化酶(SOD)通过清除自由基发挥细胞保护作用［6］，大鼠脑出血模型观察到血肿清除的时间越早，SOD活性越高［7］。解除血肿占位效应，一则可以使因缺血性损伤产生的自由基减少，另则提高SOD活性达到清除自由基的作用［8］。(3)脑出血后炎症反应是神经元继发性损害及神经功能障碍加重的重要因素，出血后血肿周围的炎症介质白细胞介素 1β(IL-1β)［9］和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)明显增高［10，11］，其手术治疗的效果与其水平及动态变化密切相关，6h内手术患者的血肿冲洗液中IL-1β和TNF-α水平显著低于6～24h内手术的患者［12］。超早期手术解除血肿可以避免炎症免疫瀑布级联反应，最终达到及时终止血肿周围脑组织细胞凋亡，减少神经损害的效果。(4)尽早清除血肿有助于降低血肿中的血红蛋白、血浆等成分的崩解产物对周边缺血半暗带区脑组织的继发性细胞毒性损伤和促水肿形成［13，14］。

国内一项入选50家507例脑出血病例的前瞻性随机对照研究证明，≤6h行微创穿刺术者日常生活活动自理者占28.83%，高于 ＞18 ～24h 术者的 14.71%，P=0.018，并提出最佳手术时机为发病6h内［15］。本研究显示:术后1d、5d、10d、15d各组NIHSS评分渐次降低，其降低幅度依次是:＜6h组、6～12h组、12～24h组和＞24h组，说明手术时间越早，急性期的神经功能缺损越轻，这为后续良好日常生活能力的恢复奠定了基础，3个月时生活能力随访显示:＜6h组ADL偏向Ⅰ级的优势是＞24h组的2.64倍，是12～24h组的2.16倍，是6～12h组的1.987倍。提示手术时间越早，患者恢复日常生活能力的概率越大，随血肿形成时间延长，血肿周围脑组织出现不可逆变性、坏死严重，存活患者脑机能恢复显著不良。再次佐证了脑出血后尽早手术治疗的合理性。虽然＜6h组颅内再出血发生率16.52%远高于其他3组，但各组90d生存率差异无统计学意义，提示尽早清除血肿并不因再次出血而增加死亡的风险，其可能的原因是再出血还可以通过引流清除，也得益于现代急救水平和康复技术的发展。

综上，清除血肿占位效应符合脑出血病理生理变化理论，有手术指征的高血压性脑出血患者尽早争取手术时间，可最大限度地改善神经缺损，并有助于日常生活能力的恢复。

［1］ Zhang XQ，Zhang ZM，Yin XL，et al.Exploring the optimal operation time for patients with hypertensive intracerebral hemorrhage:tracking the expression and progress of cell apoptosis of prehematomal brain tissues［J］.Chin Med J(Engl)，2010，123(10):1246 － 1250.

［2］ 上海市“急性脑血管病规范化治疗的随机多中心对照研究”课题组，王建清，陈衔城，等.高血压脑出血手术时机的规范化研究［J］. 中国微侵袭神经外科杂志，2003，8(1):21－24.

［3］ 古建芳.应用卒中单元治疗卒中的临床观察［J］.中风与神经疾病杂志，2007，24(6):729 －731.

［4］ 李 和，彭 华，周世军.高血压脑出血手术治疗时机的比较研究［J］. 泸州医学院学报，2008，31(4):405 －407.

［5］ 雷 阳，李雷雷，栾文慧，等.微创血肿清除术治疗高血压性脑出血现状及疗效评价［J］.重庆医科大学学报，2010，35(9):1301－1304.

［6］ Wakisaka Y，Chu Y，Miller JD，et al.Critical role for copper/zinc-superoxide dismutase in preventing spontaneous intracerebral hemorrhage during acute and chronic hypertension in mice［J］.Stroke，2010，41(4):790－797.

［7］ 穆 峰，李小刚，冯 健.不同时机行微创血肿抽吸术治疗大鼠脑出血的研究［J］.中国脑血管病杂志，2009，6(7):359－370.

［8］ Titova E，Ostrowski RP，Rowe J，et al.Effects of superoxide dismutase and catalase derivates on intracerebral hemorrhage-induced brain injury in rats［J］.Acta Neurochir Suppl，2008，105:33 －35.

［9］ Qu C，Guo S，Guo H，et al.Increased serum endotoxin and elevated CD14 and IL-1beta expression in a rat model of cerebrogenic multiple organ dysfunction syndrome［J］.Med Chem，2009，5(5):462 －467.

［10］ Hanafy KA，Grobelny B，Fernandez L，et al.Brain interstitial fluid TNF-alpha after subarachnoid hemorrhage［J］.J Neurol Sci，2010，291(1－2):69－73.

［11］ Hanafy KA，Stuart RM，Khandji AG，et al.Relationship between brain interstitial fluid tumor necrosis factor-αand cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.J Clin Neurosci，2010，17(7):853 －856.

［12］ 石滴坚，程泽沛.微创碎吸术手术时机对高血压脑出血患者血肿冲洗液炎性细胞因子水平的影响［J］.重庆医学，2010，39(3):332－334.

［13］ Gong C，HoffJT，Keep RF.Acute inflammatory reaction following experimental intracerebral hemorrhage in rat［J］.Brain Res，2000，871(1):57－65.

［14］ Xi G，Hua Y，Bhasin RR，et al.Mechanisms of edema formation after intracerebral hemorrhage:effects of extravasated red blood cells on blood flow and blood-brain barrier integrity［J］.Stroke，2001，32(12):2932－2938.

［15］ 刘红梅，王文志，李 涤.微创穿刺术治疗基底节区脑出血最佳手术时机随机对照临床试验［J］.中国现代神经疾病杂志，2009，9(5):439 －444.