脑源性神经营养因子与抑郁障碍相关性研究的进展

孙喜蓉 秦虹云

脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一类在中枢神经系统功能产生和维持中发挥重要作用的蛋白质因子。在发育期,它主要承担多种神经元的存活生长及诱导分化的作用,也可影响神经突触极性的建立,以及幼稚神经元的迁移过程;在成年期,BDN F主要通过影响神经元的可塑性,对神经元起再生修复及保护作用[1]。近年来BDN F与抑郁障碍的相关性研究很多,有学者认为 BDNF参与抑郁障碍的发病、治疗和预后等[2],为此笔者简要综述,为进一步研究提供线索。

1 抑郁障碍患者脑内和血清 BDN F浓度下降

Berton和 Tsankova等的研究证明腹侧被盖区和海马区域的 BDN F,在应激导致的抑郁模型和抗抑郁剂治疗过程中发挥重要作用[3]。Kenji H等复习文献,海马前部冰冻切片(尸检)显示,未治疗者的 BDN F浓度明显低于治疗者。向抑郁动物模型的中脑、海马、或者腹侧被盖区注射 BDN F可以产生抗抑郁效果[3]。

Campbell S等指出细胞学研究发现,BDN F浓度下降导致海马复合体 HC体积缩小,神经突触减少,胶质细胞减少,细胞毒性增加等,这些是罹患抑郁障碍的危险因素[4]。

李晓照等采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)对 30例抑郁症患者(药物清洗期 2周)及 30名健康对照者进行精神症状评定,并采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定患者组和对照组的血清 BDNF水平。结果发现患者组血清 BDNF水平低于对照组;患者组血清 BDNF水平分别与其 HAMD评分及病程呈负相关[5]。

Karege F等比较性别和年龄均衡的未治疗组 30例(5例为复发者,且药物清洗期 3～10天)与对照组的血清 BDN F浓度。精神症状评定采用蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表(MADRS)。结果显示,患者组的血清 BDNF浓度低于对照组。血清 BDNF浓度与 M ADRS评分呈负相关。女性患者比男性抑郁症状更重,血清 BDNF浓度更低。排除性别的影响因素后 ,血清 BDN F浓度只与 M ADRS评分呈负相关[6]。同样,Lee B H等比较 77例未治疗患者组与对照组(95例)的血清 BDNF浓度。精神症状评定采用 HAMD和 BPRS。结果显示,患者组的血清 BDN F浓度低于对照组。复发组浓度低于首发组或对照组。无精神病性症状组的低于有精神病性症状组,有自杀倾向组低于无自杀倾向组[7]。

2 抗抑郁剂可以提高患者脑内和血清 BDNF浓度

Shimizu E等比较了首发未治疗组(16例),治疗组(17例,治疗 3周以上 )和对照组 (50例)的血清 BDNF浓度和HAMD评分的关系。结果发现 ,各种抗抑郁药物,包括帕罗西汀、米那普仑、阿莫沙平、曲唑酮、阿米替林、氟伏沙明、氯丙咪嗪、丙咪嗪等都可以降低 HAMD评分,提高血清 BDN F浓度。未治疗组的 BDNF浓度明显低于治疗组和对照组;治疗组和对照组无统计学意义的差异。未治疗组接受抗抑郁治疗8周后其血清 BDNF浓度升高,与健康对照组无统计学意义的差异。而且血清 BDNF浓度与 HAM D评分呈负相关[8]。Aydemir O等前瞻性研究 10例患者(清洗期≥ 4周)接受文拉法辛 12周后,HAMD评分下降 ,血清 BDNF浓度升高,与对照组(10例)无统计学意义的差异[9]。

Yoshimura Ri等将 42例患者,随机分为 2组,分别给予帕罗西汀(SSRI类)和米那普仑(SN RI类)。采用 HAMD评定抑郁症状,分别测定入组时、4周末、8周末的血清 BDNF浓度。有效率和缓解率两药无差异。血清 BDNF浓度与入组时的 HAMD评分呈负相关。 8周末,两组抗抑郁治疗有效的患者,其血清 BDNF浓度分别提高了 2.6倍和 1.8倍[10]。Armando P等研究长期抗抑郁治疗对于 M DD患者血清BDNF浓度的影响 ,分别测定 15例患者和 15例健康对照者入组时、治疗 1月、3月、6月和 12月的 BDN F浓度。结果发现,MDD患者 BDNF浓度低于对照组,治疗后可以提高到与对照组无差异的水平。但是,治疗 1月后,患者组 BDN F浓度没有持续升高[11]。

3 抑郁障碍患者 BDN F下降的机制研究

Karege F等比较未治疗抑郁组 (MDD,43例)与对照组(35例)的血浆、血清和全血 BDNF浓度和血小板因子Ⅳ(PF4)活性。精神症状评定采用蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表(M ADRS)。结果发现,全血 BDNF浓度两组之间差异统计学意义,而血浆和血清 BDNF浓度则表现为,患者组的浓度明显低于对照组,差别有统计学意义。而且患者组的PF4活性比对照组高。这就提示,抑郁障碍患者可能存在BDN F释放障碍,而不是合成障碍;而且不是 PF4释放障碍而导致的 BDNF浓度下降[12]。

李云峰等以流式细胞仪法测定细胞 DNA合成期(S期)百分率的方法;用脑冷冻切片的免疫组化实验检测海马齿状回神经元先祖细胞分裂及脑源性神经营养因子(BDNF)水平。结果发现,以 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)600μ mol/L处理 PC12细胞 3天后,细胞 S期百分率明显降低,提示高浓度 NM DA可抑制细胞分裂。如果同时给予经典抗抑郁剂去甲丙米嗪 (DIM)或氟西丁 (FLU)1.5μmol/L,则明显提高细胞 S期百分率。慢性应激 24天的小鼠海马齿状回颗粒细胞层下区的先祖细胞分裂减少,同时 BDN F水平低下,均表现为阳性棕色颗粒缺失。若同时给予 DIM或 FLU10mg/kg(注射)则逆转上述现象。明显增加先祖细胞的分裂和 BDNF水平。二者在时程上一致[13]。

4 BDNF下降与认知功能关系的研究

Gatt J M等研究发现,BDNF Met表型者 ,经历生活事件后,海马和杏仁核的体积较小,心率偏快,工作记忆下降。外侧额前皮质和海马灰质也减少,抑郁症状更严重[14]。Hwang J P等进行老年期抑郁障碍的 BDNF基因多态性(Val66Met)研究。 110例老年抑郁患者,年龄和性别匹配的健康对照者 171例。结果发现,抑郁组的 Met等位基因的频率明显多于对照组[15]。Tsai S J等指出抑郁患者常常伴有认知障碍,而这些个体往往容易罹患阿尔茨海默病。而且,阿尔茨海默病患者常常伴发抑郁症状。动物研究表明,原发性 BDN F缺乏导致认知障碍。而习得性无助导致的抑郁动物模型不仅表现为 BDNF缺乏,同时也表现出认知障碍。这就提示:包括表现认知障碍的抑郁障碍;表现抑郁症状的阿尔茨海默病,或者阿尔茨海默病或抑郁障碍伴有海马萎缩等几种类型的精神障碍与血清BDN F下降有关[16]。

综上所述,抑郁患者的血清 BDNF浓度降低,BDN F浓度与疾病严重程度呈负相关,随着抗抑郁治疗而逐渐恢复正常对照组水平。尸检及动物试验等发现,海马体积缩小,BDN F含量下降,BDNF基因分型与阿尔茨海默病共病抑郁障碍有关,这就提示,未来加强 BDN F浓度、基因多态性与认知功能的相关性研究,可能更具有临床意义。

[1]Lucia T A,Florence R,Laurent G,et al.Physiology of BDNF:focus on hypothalamic function [J]. Frontiers in Neuroendocrinology,2004(25):77-107

[2]Ronald S D,Lisa M M.A neurotrophic model for stress- related mood disorders[J].Biol Psychiatry,2006,59:1116-1127

[3]KenjiH,Eiji S,Masaomi I.Critical role of brain- derived neurotrophic factor in mood disorders[J].Brain Research Reviews 2004,45:104-114

[4]Campbell S,Macqueen G.The role of the hippocampus in the pathophysiology of major depression[J].J Psychiatry Neurosci,2004,29(6):417-426

[5]李晓照,陈泽奇,胡随瑜,等.抑郁症患者血清 BDNF水平与相关因素分析 [J].中国临床心理学杂志,2005,13(3):312-313,342

[6]Karege F,Bondolfi G,Gervasoni N,et al.Low brain-derived neurotrophic factor(BDNF)levels in serum of depressed patients probably results from lowered platelet BDN F release unrelated to platelet reactivity[J].Biol Psychiatry,2005,57:1068-1072

[7]Lee B H,Kim H,Park S H,et al.Decreased plasma BDNF level in depressiv e patients[J].Journal of Affective Disorders,2007,101:239-244

[8]Shimizu E,Hashimoto K,Okamura N,et al.Alterations of serum lev els of brain-deriv ed neurotrophic factor(BDNF)in depressed patients with or without antidepressants[J].Biol Psychiatry,2003,54:70-75

[9]AydemirO, Deveci A, TaneliF. The effect ofchronic antidepressant treatment on serum brain-deriv ed neurotrophic factorlev els in depressed patients:a preliminary study[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry,2005,29:261-265

[10]Yoshimura R,Mitoma M,Sugita A,et al.Effects of paroxetine or milnacipran on serum brain- derived neurotrophic factor in depressed patients[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry,2007,31:1034-1037

[11]Armando P,Donatella M,Mario C,et al.Plasma and serum brain-deriv ed neurotrophic factor(BDNF)in depressed patients during 1 year of antidepressant treatments[J]. Journal of Affective Disorders,2008,105:279-283

[12]Karege F,Perret G,Bondolfi G,et al.Decreased serum brainderiv ed neurotrophic factor lev els in major depressed patients[J].Psychiatry Research,2002,109:143-148

[13]李云峰,刘艳芹,张有志.抗抑郁剂对慢性应激小鼠海马神经元再生的影响 [J].中国药理学通报,2004,20(4):385-388

[14]Gatt J M,Nemeroff C B,Dobson-Stone C,et al.Interactions between BDN F Val66M et polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety[J].Molecular Psychiatry,2009:1-15

[15]Hwang J P,Tsai S J,Hong C J,et al.The polymorphism of the brain- derived neurotrophic- factor gene is associated with geriatric depression[J].Neurobiol Aging,2006,27(12):1834-1837

[16]Tsai S J.Brain-deriv ed neurotrophic factor:a bridge between major depression and Alzheimer's disease[J]?Medical Hypotheses,2003,61(1):110-113