西替利嗪透皮贴剂的制备及药代动力学研究

曾春香 张斯汉 方云

西替利嗪透皮贴剂的制备及药代动力学研究

曾春香 张斯汉 方云

目的制备西替利嗪透皮贴剂并研究其药代动力学。方法 用西替利嗪原料药及基质制备透皮贴剂，用家兔为实验动物研究其药代动力学。结果其Cmax(4.28±0.84)μg/ml，Tmax(24±5.69)h，T1/(28.34 ±2.67)h，AUC0→t(243.4 ±46.86)μg/(ml·h)，AUC0→∞(248.96 ±31.56)μg/(m·h)。结论西替利嗪透皮贴剂能成功控释药物，且工艺简单，实用性强。

西替利嗪;贴剂;高效液相色谱;家兔

西替利嗪是第二代 H1受体拮抗剂，化学名2-［2-［4-［(4-氯苯基)苯甲基］-1-哌嗪基］乙氧基］乙酸，分子量388.89，熔点 110℃ ～115℃，水溶性 101 mg/L，是小分子水溶性抗过敏药物，在临床上广泛应用于各种变态反应性疾病，对荨麻疹、过敏性鼻炎、哮喘、咳嗽等有良好效果，因为其低脂溶性，很难通过血脑屏障，故中枢副作用作用小。笔者初步研制了西替利嗪透皮贴剂，为临床提供新的用药选择。

1 仪器与试药

Waters2695-2996型高效液相色谱仪(美国 Waters公司)。医用低速离心机，TD5G，湖南凯达科学仪器有限公司。酸度计PHS-3C，上海精密科学仪器有限公司。超声脱气仪，SH-400型，济宁双和超声设备有限公司。电子天平，BP61型，德国Sartorius公司。盐酸西替利嗪原料药，白色或类白色结晶粉末，纯度，99.0%，购自浙江华纳药业有限公司，批号，20090224。羟嗪，购自武汉鑫华远精细化工科技发展股份有限公司，批号090503。聚丙烯酸酯，无锡光明化工厂生产，批号090216。聚乙二醇400(PEG400)，购自广州市帝业化工有限公司，医用级，批号，081217。乙腈，色谱纯。西替利嗪片，成都恒瑞制药有限公司，批号20090906。家兔10只，雌雄不限，重(2.0±0.2)kg，由广东药学院实验动物中心提供。

2 方法和结果

2.1 西替利嗪透皮贴剂的处方组成和制备工艺 称取盐酸西替利嗪1.0 g，加月桂氮卓酮(azone)、PEG400各0.1 g和0.2 g，用研钵研磨均匀后，加入到180 g聚丙烯酸酯乳液中，使之分布均匀，搅拌均匀后超声脱气半小时，于45℃下涂布于模具固定的复合铝塑膜上，室温冷却3 h，然后置于恒温电热箱中烘干，取出，冷却后脱模，覆盖保护膜，切割成50 cm2贴片，载药40 mg/片。

2.2 贴剂含量测定

2.2.1 色谱条件 色谱柱GEMINI-C18柱(250 mm×4.6 mm，50 μm)，流动相 0.02 mol/L 磷酸二氢钾-乙腈 45：55，V/V)，流速1.2 ml/min。检测波长229nm。

2.2.2 标准曲线 配制浓度为 0.5、1、2、4、8、16 μg/ml。的溶液，依次进样，以羟嗪［1］为内标，用内标法测定其浓度，以西替利嗪的浓度(C)为横坐标，以西替利嗪和羟嗪的曲线下面积比为纵坐标，拟合标准曲线为：A/A=1.5328C-466，r=0.9998。表明在0.5～16 μg/ml范围内，西替利嗪血药浓度与色谱峰面积比线性关系良好。

2.2.3 精密度和回收率 取1.0、4.0、16 μg/ml浓度溶液，日内平行测定5次，隔日测定5次，日内精密度RSD分别为，0.34%，3.41%，2.52%日间精密度 RSD分别为7.94%，6.58%，2.48%，另取高、中、低3个浓度溶液，按比例加入处方基质和家兔空白血浆，搅拌均匀后用PBS溶解，过滤，取滤液20 μl进 样，测 定 其 回 收 率 分 别 为：97.1%，96.0%，103.6%。

2.3 药代动力学实验 取家兔8只，随机分为2组。第一组用8%NaS处理背部两侧兔毛，在相同区域贴上实验贴剂，留置48 h，揭下药贴。第二组每只灌胃给药40 mg，在0.5、1、2、4、6、10、24、36、48、96 h 分别取耳缘静脉血 2 ml，加入肝素，经离心机3600r/min，取上清液0.5 m加入乙酸乙酯2 ml，涡旋搅拌2 min，取下层清夜氮气吹干，后用流动相复溶，测定血药浓度。

2.4 结果

2.4.1 色谱行为

图1 西替利嗪高效液相色谱图

从图1可知，西替利嗪和内标依次出峰，并能在血浆中充分分离，血浆杂质对样品不形成干扰。

2.4.2 药代动力学参数 所得数据用3P97药理软件处理后得到药代动力参数如表1。

表1 家兔给药后主要药代动力学参数

2.4.3 血药浓度-时间曲线 家兔给药后的血药浓度-时间曲线如图2所示：

图2 家兔给药后96 h药-时曲线

3 讨论

通常的口服给药或注射给药时间-血药浓度曲线上常表现出“峰谷”现象，血药浓度处于谷底，难以充分发挥疗效，而处在峰顶时，超大剂量又要产生毒性。在本研究中，通过图1可以明显看到，经透皮给药后，其峰浓度变小，达峰时间延长，曲线趋向平缓，从而避免峰谷现象。曲线下面积也相对变大，说明透皮给药能更好被吸收，避免浪费。目前在世界医药市场上最受追捧的新剂型是透皮给药制剂(TDDS)，它集合了剂型新颖，用药安全、使用方便、利润率高等特点。贴剂就是透皮剂中的一种《中国药典》规定贴剂系指药材提取物或化学药物与适宜的高分子材料制成的一种薄膜状贴膏剂［2］，西替利嗪贴剂属于骨架型TDDS给药系统。

西替利嗪是临床应用广泛，居家旅行的常备药物。除常用的片剂以外，还有人研究其凝胶剂、巴布剂等，但是凝胶容易污染衣服，巴布剂的制作工艺繁复，对制剂设备和技术要求很高，大面积推广的物质条件还不太完备，笔者研制的西替利嗪贴剂属于骨架型TDDS给药系统，工艺简单，对制剂条件要求不高，制剂成本小。

贴剂的药物释放和基质有很大关系，笔者采用高分子材料聚丙烯酸酯作为主要基质成分，除了高分子骨架功能达到控释的效果外，还兼有压敏胶的功能。因为西替利嗪是水溶性小分子物质，故加PEG助溶，加氮酮作为促渗剂。根据相关数据，成人1次/d在口服西替利嗪片剂10 mg，其达峰浓度为300ng/ml［3］，本实验中，家兔经灌胃给药一次(单剂量40 mg)后的血药峰浓度为 Cmax=(6.96±2.17)μg/ml，而透皮给药也能达到(4.28±0.84)μg/ml，且药物恒速平稳释放，避免了首关效应及对胃肠的刺激，减少了药物浪费，提高了临床用药的安全性。西替利嗪蛋白结合率很高，不在肝脏代谢，以原形从肾脏排泄，这样其半衰期较长，口服普通片后半衰期约10 h，达峰时间1 h［4］，在本研究中，透皮贴剂的半衰期约8 h，但达峰时间为24 h左右，主要是贴剂中药物持续释放的缘故。在消除相中，血药浓度并未快速下降，主要是因为其93%的血浆蛋白结合率所致。本实验只是对贴剂制备和药代动力学作了初步的探讨，至于处方的优选还有待进一步的研究。

［1］ 高允生，姜龙梅，朱玉山，等.反相高效液相色谱法测定西替利嗪血药浓度.泰山医学院学报.2004，25(6)：580-582.

［2］ 国家药典委员会编.中华人民共和国药典(一部).北京：化学工业出版社，2005，附录Ⅱ1.

［3］ 钟玲，任先达.西替利嗪的安全性指标测定.暨南大学学报：自然科学与医学版.2001，22(6)：18-21.

［4］ 朱余兵，邹建军，钱薇，等.健康受试者口服西替利嗪伪麻后西替利嗪的药动学.中国新药与临床杂志2006，25(2)：84-87.

The preparation and pharmacokinetics research of Cetirizine transdermal patch

ZENG Chun-xiang，ZHANG Si-han，FANG yun.Longgang Destrict Peoples Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518172，China

ObjectiveTo prepare cetirizine transdermal patch and invest its pharmacokinetics.MethodsCrude drug of Cetirzine and ground substance were used for prepare letirizine.Pharmacokinetics were discussed by rabbits.ResultsCmax(4.28 ± 0.84)μg/(ml·h)，Tmax(24 ± 5.69)h，T1/(28.34 ± 2.67)h，AUC0→t(243.4 ± 46.86)μg/(ml·h)，AUC0→∞(248.96 ± 31.56)μg/(ml·h).ConclusionCetirizine transdermal patch can control release medichine，and has simple artwork and practicality.

Cetirizine;Patches;High performance liquid chromatography;Rabbit

518172 深圳市龙岗区人民医院(曾春香 张斯汉);广州白云山制药股份有限公司(方云)