早期无创正压通气治疗肌萎缩侧索硬化患者疗效的临床评估

姚晓黎 李伟 李志平 吴琪 叶城辉 卢锡林 梁银杏 郑振扬

早期无创正压通气治疗肌萎缩侧索硬化患者疗效的临床评估

姚晓黎*李伟*李志平＊＊吴琪*叶城辉*卢锡林*梁银杏*郑振扬*

目的 探讨用力肺活量(forced vital capacity，FVC)＜75%的肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者早期接受无创正压通气(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)治疗1年后的疗效评估。方法 测定60例肌萎缩侧索硬化症(amyothophic lateral sclerosis，ALS)患者肺通气功能，以用力肺活量(FVC%)是否低于75%和是否接受NPPV治疗为标准分3组，其中FVC% ＜75%且配合NPPV治疗14例，作为第1组;FVC% ＜75%且不能配合NPPV治疗18例，作为第2组;FVC% ＞75%为第3组，即阳性对照组，共28例。结果 第1组(FVC%＜75%且配合NPPV治疗)ALS患者1年内生存率与第2组(FVC% ＜75%且不能配合NPPV治疗)ALS患者比较有统计学差异(P＜0.05)，与第3组(阳性对照组)无统计学差异(P＞0.05)。第1组患者FVC%下降的幅度以及ALSFRS-R评分降低的幅度较第2组患者缓慢，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论 在ALS患者FVC＜75%时引入NPPV治疗，可延缓疾病的进展，延长患者的生存时间。

肌萎缩侧索硬化 无创正压通气 肺通气功能 用力肺活量 肌萎缩侧索硬化症功能评分量表

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是最常见的运动神经元疾病，是由于脊髓前角细胞及脑干运动神经元以及大脑皮质大锥体细胞变性、坏死而导致的进行性肌萎缩和肌无力。一般40岁以后发病，男性多于女性。到疾病的中晚期，由于呼吸肌无力以及延髓麻痹而导致一系列肺功能异常改变，最终因呼吸衰竭而死亡，平均生存时间约为3～5年。影响患者生存时间的因素有发病年龄、确诊时年龄、病程、发病时的症状及用力肺活量［1－2］。在近二十年，无创正压通气(noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)逐渐发展起来并被广泛推广到临床，是治疗呼吸衰竭及肺通气功能不足的有效治疗方法之一，NPPV不仅可减轻患者呼吸困难的症状和改善持续性肺通气不足，甚至可能会延长患者的生存时间［3－6］。最近国外学者认为，当ALS患者用力肺活量(FVC)＜75%时，应接受 NPPV治疗［2］。本文对 2009年 9月至2010年9月期间在我院被诊断为ALS而又符合入组标准的60例患者进行随访研究，评估无创正压通气治疗在提高患者1年生存率及延缓病情进展方面的疗效研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者来源于2009年9月至2010年9月就诊于中山大学附属第一医院神经科的ALS患者。入组标准:①符合E1 Es-corial诊断标准(1994)，均诊断为肯定ALS(definite ALS)或者拟诊ALS(probable ALS)［7－8］;②确诊时的年龄在 30～ 65 岁间;③确诊时的肌萎缩侧索硬化功能评分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised，ALSFRS-R)不小于15分;④患者知情同意。排除标准:①诊断为可能的ALS患者;②颈椎病脊髓型或者脊髓压迫症等其他神经系统疾病③有与ALS无关的原发性肺疾病;④患者不合作或者不能联系而失访。

1.2 研究方法

1.2.1 分组标准 将FVC＜75%且配合无创正压通气治疗的ALS患者作为第1组;将FVC＜75%且不配合无创正压通气治疗的ALS患者作为第2组;将FVC＞75%的ALS患者作为第3组，即阳性对照组。对于各组患者进行为期一年的随访，每2个月随访一次并检测肺通气功能和进行ALSFRS-R评分。

1.2.2 肺通气功能的测定 所有患者肺通气功能的测定均在我院肺功能检查室进行，且由同一个技师指导并报告结果。肺通气功能指标选择FVC%、FEV1%、FEV1/FVC%、PEF，将上述肺活量指标分别测出预测值及实测值后，将实际值除以预测值，求出两者比值(实际值/预测值×100%)，本文根据国内外报道的文献将FVC%做为评估肺通气功能的标准。

1.2.3 ALSFRS-R评分 评估量表 ALSFRS-R由12项组成［9］:①语言;②唾液分泌;③吞咽;④书写;⑤切割食物、使用餐具;⑥穿衣及卫生自理;⑦在床上翻身及整理被褥;⑧行走;⑨爬楼梯;⑩呼吸困难;端坐呼吸;呼吸不足。每个项目评分从0到4分。评分总和从0分(严重受损)到48分(正常)。评分由培训后熟练的专门人员执行。

1.2.4 无创正压通气治疗 对于FVC＜75%且配合无创正压通气治疗的患者，要求每位患者每晚在家至少接受连续4 h的无创正压通气治疗。

1.2.5 统计学方法 采用SPSS 17.0进行统计处理，数据以±s表示，对检测结果采用t检验以及卡方检验，生存率的比较采用Mantel-Haenszel log-rank检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 所有纳入标准的60例患者参与完成整个科研过程，详细资料如表1所述，其中FVC% ＜75%的ALS两组患者(第1组与第2组)在平均发病年龄、平均确诊时年龄、病程、FVC%、FEV1%、、ALSFRSR评分上，差别无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 死亡病例 在整个随访过程中，FVC% ＞75%ALS患者组即第3组，3例死亡，FVC% ＜75%的ALS两组患者中，第1组3例死亡，第2组10例死亡。第1组的死亡病例中，死于心脏衰竭1例，死于肺部感染病呼吸功能不全1例，不明原因死亡1例;第2组死亡病例中，死于心脏衰竭有2例，死于肺部感染病呼吸功能不全的5例，死于肺动脉栓塞的1例，不明原因死亡2例;第3组的死亡病例中，死于心脏衰竭1例，死于肺部感染并呼吸功能不全2例，如表2所示。

2.3 ALSFRS-R评分下降速率 随着时间的延长，两组患者ALSFRS-R评分均出现不同程度的降低，第1组患者ALSFRS-R评分平均每2个月降低(1.80±0.49);第2组患者ALSFRS-R评分每2个月平均减低(2.43±0.32)，但第2组患者ALSFRS-R评分降低幅度更大，两组患者ALSFRS-R评分降低程度比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，如图1所示。

表1 ALS患者基本资料

2.4 FVC%下降速率 随着时间的延长，两组患者FVC%均出现不同程度的减低，第1组患者FVC%平均每2个月减低(3.52±1.34);第2组患者FVC%平均每2个月减低(5.20±1.25)，但第2组患者FVC%减低幅度更大，两组患者FVC%减低程度比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，如图2所示。

2.5 随访1年后 FVC＜75%且配合无创正压通气治疗的患者，一年生存率明显提高。随访1年后，第1组患者中位生存期(11.1±0.57)个月，第2组患者中位生存期(8.1±0.93)个月，第3组患者中位生存期(11.7±0.2)个月;第1组与第3组患者一年后生存率的比较，χ2=0.935，P=0.334，差异无统计学意义(P ＞0.05);第1组与第2组患者1年后生存率的比较，χ2=4.218，P=0.040，差异具有统计学意义(P＜0.05);第2组与第3组患者1年后生存率的比较，χ2=12.843，P＜0.001，差异具有统计学意义(P＜0.05)。如图3所示3组患者一年生存曲线。

表2 各组患者死亡原因及例数

图1 随访期间第1组与第2组患者ALSFRS-R评分的比较

图2 随访期间第1组与第2组患者肺通气功能的比较

3 讨论

ALS是最常见的一种运动神经元病，是由于脊髓前角细胞及脑干后组运动神经元以及大脑皮质大锥体细胞变性、坏死而导致的进行性肌萎缩和肌无力。年患病率约2～3/10万，病因与发病机制迄今未完全阐明，病情呈进行性进展，目前对于该疾病尚无有效的治疗方法。随着病情的发展，呼吸肌无力症状进行性加重而出现一系列肺通气功能异常的表现，晚期绝大多数患者因呼吸衰竭和(或)严重肺部感染而死亡［4，9］。据国内外文献报道，在ALS患者病程中，早期出现的进行性肺通气不足是加重其病情进展的一个关键因素，而FVC作为肺通气功能最敏感的指标，是反映ALS患者病情轻重的最重要的因子［2，10］。无创正压辅助通气呼吸机的使用，是近些年发展起来并逐渐推广的治疗呼吸衰竭及通气不足的有治疗方法之一。本研究发现对于合并早期肺通气功能不足的ALS(FVC%＜75%)患者采用无创正压通气治疗，可明显提高患者的1年生存率。除此之外，我们还发现，早期合并通气功能不足且能够配合做无创正压通气治疗的ALS患者，FVC%以及ALSFRS-R评分下降的更为缓慢。

图3 随访1年后3组患者生存率的比较

早期进行性低通气量是影响ALS患者自然病程的重要因素，而选择性对ALS患者应用无创正压通气(NPPV)的时机是神经科医生和呼吸科医生共同的难题。NPPV 被证实可改善 ALS 患者的生存率［3，5，10］，而过去一般认为对ALS患者慢性呼吸衰竭及死亡风险最有用的预测指标为FVC基线水平低于50%［11－13］。我们的研究则发现FVC基线水平低于75%时接受NPPV治疗的患者较不愿接受NPPV治疗的患者第一年的生存率有显著提高(P＜0.05);而可耐受并配合NPPV的患者FVC平均下降速率也较不能耐受和(或)不配合的患者有显著缓慢(P＜0.001)。此外本研究结果排除了起病年龄、确诊时年龄、病程、首发类型、肺功能、ALSFRS-R评分在FVC＜75%的两组患者中的差异。最近Bourke等［14］进行的随机对照研究发现与目前ALS患者的标准治疗方案相比，在ALS患者出现端坐呼吸时即给予无创通气，同时将最大吸气压力减至预期值的60%以下可以改善患者生存率。Lechtzin等人［15］通过研究提出当ALS患者FVC低于65%时予机械通气可显著延长生存时间。

本研究结果支持应予中度呼吸功能障碍的ALS患者(FVC低于75%)予每天至少4 h NPPV治疗以减缓慢性呼吸衰竭迅速进展的观点。此外，正如之前曾报导过的结果，与FVC低于50%时予每天4 h双向间歇正压通气的ALS患者相比，FVC低于75%时即予NPPV治疗显著降低了ALS患者的死亡率和FVC下降速率。

虽然目前进行的小样本量的研究尚不能为无创机械通气的优势提供结论性论断，我们的研究结果仍为早期使用NPPV以延长ALS患者生存率、减缓肺活量下降速度、改善ALS患者呼吸功能提供了数据支持。总之，我们的研究提示了早期予ALS患者NPPV治疗可延长生存期，提高一年生存率。开始治疗的时机应早于传统认为的FVC＜50%，因在FVC＜75%时即应引入NPPV。不过该结论尚待进一步多中心研究证实。

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Ear ly treatment with noninvasive positive pressure ventilation prolongs survival in am yotrophic lateral Sclero- sis patients.

YAO Xiaoli，LIWei，LIZhiping，WU Qi，YE Chenghui，Lu Xilin，LIANGYinxing，ZHENG Zhenyang.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510080，China.Tel:020－28823350.

ObjectiveTo investigate 1 year survival of ALSpatientswith FVC＜75%treated with NPPV.Methods Sixty consecutive ALS patients were included in the present study.All ALS patients underwent pulmonary function and were further divided into three groups based on pulmonary function test.Thirty-three patients had a FVC ＜ 75%and showed nocturnal respiratory insufficiency.Among them，fourteen patients who accepted and could tolerate NPPV and twelve patientswho refused or could not intolerate NPPY were categorized as the group one and group two，respectively.The rest twenty-eight ALS patientswho had a FVC＞75%，and did not show nocturnal respiratory insufficiency were served as control group.Results The survival rate significantly increased in patients with FVC ＜75%receiving NPPV compared with those who refused or could not tolerate NPPV(P＜0.05)atone year following NPPY.Therewas no significant difference in the survival rate between patients with FVC＜75%receiving NPPV and controls(P＞0.05).The decline in FVC%was slower in patients with NPPY than in those without NPPV.Conclusions Early treatmentwith NPPV prolongs survival and reduces decline of FVC%in patients with ALS.

Amyotrophic Lateral Sclerosis(ALS)noninvasive positive pressure ventilation(NPPV)pulmonary ventilation function forced vital capacity(FVC)Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale revised(ALSFRS-R)

R744.8

A

☆国家自然主任基金(81041056);广东省科技计划项目(2010B050700024)

* 中山大学附属第一医院神经科(广州 510080)

Email:yeyaoxiaoli@sohu.com)

＊＊ 中山大学附属第一医院呼吸科

2011－04－06)

(责任编辑:李 立)

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