ER、PR在子宫内膜癌中的表达及其临床意义

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(广西医科大学第一附属医院病理科,广西 南宁 530021 E-mail：zhengbofeng@yahoo.com.cn)

子宫内膜癌(endometrial carcinoma,简称EC)在发达国家已是女性生殖道三大恶性肿瘤之一和第四常见的女性恶性肿瘤(位于乳腺癌、直肠癌、肺癌之后)[1]。根据发病机制及临床病理特征,可将其为两型[2],即雌激素依赖型(estrogen-dependent)(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(estrogen-independent)(Ⅱ型)。本实验测定肿瘤组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达情况,探讨它们与EC发生、发展的关系及判断预后的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2004年1月～2007年6月广西医科大学第一附属医院收治的99例EC患者组织蜡块。患者平均年龄52岁(24～75岁)。Ⅰ型EC 88例,其中子宫内膜样腺癌76例,腺棘癌9例,腺鳞癌3例;Ⅱ型 EC 11例,其中浆液性乳头状癌6例,透明细胞癌3例,鳞癌2例;高分化癌 38例,中分化癌40例,低分化癌21例。按照国际妇产科联盟(FIGO)2009年标准分期：Ⅰ期64例,Ⅱ期13例,Ⅲ期15例,Ⅳ期7例。所有患者均无其他肿瘤病史,无烟酒等特殊嗜好,术前无化疗、放疗史,术后经病理确诊,其中有47例行淋巴结清扫术。

1.2 随访情况 全部病例进行随访,截止时间2010年9月1日。采用电话随访,电话4次未能联系上者,则通过当地医疗机构或人员查询,失访11例,失访率为11.11%。

1.3 实验方法 免疫组化二步法。

1.4 实验试剂 一抗鼠抗人雌、孕激素受体单克隆抗体,以上试剂均从福建迈新生物技术有限公司订购。免疫组化法严格按操作步聚进行。

1.5 结果判断 ER、PR均以肿瘤组织中细胞核内有棕黄色颗粒为阳性染色。阳性结果判断采用Sinicrope改良法[3],染色细胞计数所占比例在5个400倍视野区域下：①根据细胞染色强度评分：无染色为 0分;浅黄色为1分;棕黄色为 2分;棕褐色为3分;②根据阳性细胞数占全部肿瘤细胞百分比记分。0分：≤5%;1分：6%～25%;2分：26%～50%;3分：51%～75%;4分：＞75%。③上述两项指标相乘,所得分数＜1分为(-),1～3分为弱阳性(+),4～5分为中等阳性(++),＞5分为强阳性(+++)。已知阳性片作阳性对照,以PBS液代替一抗作阴性对照。

1.6 统计学处理 采用PASW Statistics18.0软件对数据进行处理,以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 ER的表达与临床病理特征之间的关系 ER在Ⅰ型EC中的阳性率,表达水平、表达强度均高于Ⅱ型(P=0.000＜0.01)。ER的阳性率在组织学分级上差异有显著性(P=0.007＜0.01),分化越高,阳性率越高。ER的表达水平,在组织学分级上,虽然高分化组高于低分化组(P=0.025＜0.05),但组间总体差异无显著性(P=0.077＞0.05)。ER的阳性率及表达水平,在分期、浸润深度、淋巴结转移、年龄中差异均无显著性(见表1)。ER的表达强度,在组织学分级(P=0.014＜0.05)中有显著差异,分化高者表达强度高。

2.2 PR的表达与临床病理特征之间关系 PR在Ⅰ型EC中的阳性率、表达水平及表达强度均高于Ⅱ型,差异有显著性(P＜0.001);PR阳性率在分级(P=0.001＜0.01)、分期(P=0.033＜0.05)、浸润深度(P=0.040＜0.05)上的差异亦有显著性,分化高、临床早期、浸润浅者阳性率高。PR的表达水平,高分化组高于低分化组(P=0.017＜0.05),但整体差异无显著性(P=0.056＞0.05),与ER一致;PR表达水平在分期中差异有显著性(P=0.003＜0.01),分期越早,表达水平越高。PR的表达水平在浸润深度、淋巴结转移、年龄中差异均无显著性(见表1)。在表达强度上,PR还与分级(P=0.004＜0.01)、分期(P=0.007＜0.01)有关,分化好、临床早期者强度高。

2.3 ER、PR的表达与临床预后的关系 经寿命表法分析,99例EC患者1年、3年、5年总体生存率分别是94%、88%、84%。Log-rank分析显示患者生存率与病理类型、分期、淋巴结转移相关(见图1～3)。Cox比例风险模型分析显示病理类型(P=0.004)、分期(P=0.023)是 EC的独立预后因素。

表1 ER、PR的表达与EC临床病理特征的关系 (n)

图1 肿瘤类型与总体生存率的曲线图

图2 FIGO分期与总体生存率的曲线图

图3 是否有转移与总体生存率的曲线图

3 讨论

3.1 ER、PR与EC发病的关系 ER、PR广泛分布于子宫内膜中。雌激素通过与其受体(ER)结合形成活化的复合物后,转入染色体特定部位活化基因,启动细胞转录合成新的mRNA,进而合成新的蛋白质,从而促进细胞的有丝分裂和增殖。但这一过程同时也增加了内膜腺体细胞的突变率及增殖过程中的错误积累,导致内膜癌的发生。而孕激素通过与其PR的结合,抑制有丝分裂,促进细胞分化成熟,起到拮抗雌激素作用的效果,对子宫内膜是保护因素[4],本实验结果支持这一观点。因此,作为激素作用的物质基础,ER、PR在 EC的发生、发展中有重要作用。

3.2 ER、PR的表达与临床病理特征之间的关系 本实验结果显示,Ⅰ型和Ⅱ型 EC相比,前者EP、PR的总体表达率及表达水平均明显高于后者(见表1),反映了Ⅱ型 EC ER、PR总体表达较低的特性[5]。对于Ⅰ、Ⅱ型EC ER、PR表达的巨大差别,原因尚未十分清楚。

目前,在临床实践中测定ER、PR的表达非常普遍。但测定的结果与EC一些临床病理特征的关系还有一定的不一致。众多研究结果中[6],较为一致结论是ER、PR的表达水平越高,则肿瘤分期越早,组织学分级也越高,且ER与组织分化的关系更密切[7],PR则与肿瘤分期的关系更为密切[8],本实验也得出相似的结果。虽然EC的发生与雌激素的长期作用有关,但ER、PR的存在表明肿瘤细胞仍在一定程度上受激素调节,因而倾向于分化好,临床早期。

3.3 ER、PR的表达与EC预后的关系 本实验的随访结果显示,99例 EC患者1年、3年、5年总体无病生存率分别为91%、87%、84%。1年、3年、5年总体生存率分别是 94%、88%、84%,中位生存时间超过5年,预后较好。但对于Ⅱ型EC,其总体ER、PR表达较低,分化较差,恶性程度高,容易发生转移,预后极差[9],本实验结果与报道一致。

单因素分析结果显示,患者的生存率与病理类型、分期、有无转移明显相关。多因素分析结果表明,病理类型和分期是独立的预后因素,与Jeon等[6]的结果相同。两种分析结果均未表明ER、PR的表达与生存差异有显著性。但笔者根据本次实验结果认为,ER、PR与肿瘤分化、分期有着不同程度的关系,尤其是PR与分期是密切相关的,因此,也可以把PR作为独立的预后因子[8,10]。而其他因素未能看作是独立的预后因素,笔者认为是分期标准中,已将浸润深度及转移纳入其中,因而危险因素集中体现在分期上。

总之,随着肿瘤的进展,ER、PR的表达呈下调趋势,这表明了两者与EC的发生发展有关,但它们与肿瘤的发生和进展之间的关系,则需要更深入的研究。此外,两者的存在是内分泌治疗有效的基础,而治疗效果终将影响到患者的预后,因此,它们可以作为预后的物质基础。

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