关白附薄膜包衣片的处方和制备工艺研究

陈 梁，刘建平＊，王广基，孙建国，刘静涵，杨春华

（1.中国药科大学药物制剂研究所，南京210009；2.中国药科大学药物代谢动力学重点实验室，南京210009；3.中国药科大学天然药物化学教研室，南京210009；4.中国药科大学分析测试中心，南京210009）

关白附为中药毛茛科黄花乌头Aconitum coreanum（Lèvl.）Rapaics的块根，为常见中药之一，主治心痛血痹，具有祛风、燥湿、化痰、止痛的作用。其化学成分主要有关附庚素、关附甲素、关附壬素等，三者均为C20二萜类生物碱。其中盐酸关附甲素注射液（商品名 达芬齐芯）是我国抗心律失常领域第一个国家一类新药，已获得国家新药证书和生产批文，目前正在进行Ⅳ期临床研究。

提取关附甲素单体的工艺复杂、提取得率较低（仅为5‰），价格昂贵，而总碱的提取得率＞1%。研究发现，关白附总碱中其他活性成分，如关附己素、关附Z素、关附庚素以及关附壬素等（化学结构式如图1所示）也具有抗心律失常活性［1］，其中关附庚素活性较盐酸关附甲素强，对治疗房颤具有较好的作用。盐酸关附甲素及其同系物的分子量均＜500，水溶性较好，在酸性条件下有良好的稳定性。关附甲素同系物在动物体内的药动学性质良好［2］，与关附甲素有相似性。药效学研究表明，在相同剂量下，关白附总生物碱口服给药的抗房颤作用优于单一的盐酸关附甲素，但毒性并未明显增加。因此，作者拟以关白附总生物碱提取物为有效部位，控制总生物碱含量达50%以上［3］，在不降低药效的基础上，充分利用我国现有关白附药材资源，将总生物碱提取物制成口服制剂，为临床提供价格低廉、安全有效、服用方便的抗房颤药物，同时提高关白附原药材的利用率，降低工艺成本。

图1 关白附总生物碱各主要成分的化学结构示意图Figure 1 Illustration of chemical structures of the main components of Aconitum coreanumalkaloids

1 仪器和材料

TDP型单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；BS110S电子天平（北京赛多利斯天平有限公司）；YD－1片剂硬度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；BJ－1崩解时限测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；BY300A型小型包衣锅（上海黄海药检仪器有限公司）；HL－2恒流泵（上海沪西分析仪器厂）；ACO－008型电磁式空气泵（浙江森森实业有限公司）。关白附总碱盐晶体（中国药科大学天然药物化学教研室提供，含关附甲素69.83%、关附庚素6.08%，批号20100920）；PROSOLV硅化微晶纤维素90（silicified microcrystalline cellulose，SMCC 90，含98%的微晶纤维素102和2%的胶态二氧化硅以及EMCOMPRESS磷酸氢钙二水合物（德国JRS公司）；Aerisol 200Pharma胶态二氧化硅（德国德固赛公司）；欧巴代（专用一步干粉混合薄膜包衣系统，包含了所需的聚合物、增塑剂及色素，上海卡乐康包衣技术有限公司）；其余试剂均为分析纯。

2 方法和结果

2.1 处方设计

2.1.1 稀释剂的选择 根据原料药的性质，对常用的稀释剂，如微晶纤维素、SMCC 90、乳糖和磷酸氢钙二水合物等进行筛选［4，5］，最终确定以SMCC 90为主要稀释剂。预实验中发现当SMCC 90的用量较大时，所得片剂硬度偏高（超过100N），同时SMCC 90的辅料成本也比较高。磷酸氢钙二水合物不吸湿，相对稳定，其流动性和松密度都较好。选用磷酸氢钙二水合物替代部分SMCC 90，可以降低片剂硬度，同时能控制辅料成本。

2.1.2 其他赋形剂的选择 本研究以气相法制备的胶态二氧化硅为助流剂，以硬脂酸镁为润滑剂。气相法制备的胶态二氧化硅粒径更小，表面吸附能力更强，助流效果更佳。由于微晶纤维素本身具有良好的崩解性能，因此本研究不再另外添加崩解剂。

2.1.3 处方的筛选 设计处方如表1，以物料的流动性［6］、片剂的硬度和崩解时间为指标筛选处方。

表1 处方筛选及结果分析Table1 Screening of formulation and results analysis

处方1的片子在出模时摩擦阻力较大，有轻微裂片现象。处方2降低磷酸氢钙二水合物用量并加入0.5%的润滑剂硬脂酸镁，取得较好的效果。处方3、4、5在处方2的基础上，对SMCC 90、磷酸氢钙二水合物以及胶态二氧化硅的用量进行微调，以期进一步增加物料的流动性，降低生产过程中的辅料成本。本研究选用处方5为优选处方。

2.2 片芯制备工艺 考察助流剂与原料药的混合顺序对物料流动性的影响，在预实验的基础上，以仅含SMCC 90为稀释剂的处方（关白附总碱盐50mg、SMCC 90 100mg、胶态二氧化硅0.75mg）为研究对象，以固定漏斗法分别测定物料以不同顺序混合后的流动性。研究结果发现，助流剂的加入顺序对物料的流动性有一定的影响。采用胶态二氧化硅与原料药预混的操作，其休止角可以从原先的41.2°降低至38.9°，增加物料的流动性。

最终确定的关白附总碱盐片的制备工艺为：将处方量的原料药与胶态二氧化硅预混，由于胶态二氧化硅粉体很小，粒子之间容易聚集，需要过筛将其打散，以达到均匀混合的目的。然后加入稀释剂，混合均匀，最后加入润滑剂硬脂酸镁，再次混合均匀，压片。工艺流程图如图2所示。

图2 片芯制备的工艺流程示意图Figure 2 Schematic diagram of preparation process of core tablets

2.3 薄膜包衣工艺

2.3.1 包衣液的配制 按照上海卡乐康包衣技术有限公司建议的包衣液浓度，配制15%浓度的欧巴代包衣液。配制过程如下：在烧杯中倒入一定量的蒸馏水，搅拌使之始终处于漩涡状态，然后缓慢均匀地加入所需的欧巴代薄膜包衣粉，边加边搅拌。加完后继续搅拌45min，制备成可供薄膜包衣用的混悬液。

2.3.2 包衣工艺 将片芯置于包衣锅内预热5min后，开启恒流泵及喷雾装置，开始包衣。包衣参数控制如下：包衣锅转速为30r／min，包衣锅温度40～45℃，包衣液进液速度0.3ml／min，空气泵流量100L／min，喷头距离片床高度15cm。包衣结束后，包衣片置于60℃环境中固化6h。

2.3.3 包衣增重的选择 配制不同量的包衣液，根据2.3.2项下的包衣工艺制备不同包衣增重的关白附总碱盐薄膜包衣片。分别考察其崩解时间以及置于相对湿度（80±2）%环境中24h后的引湿增重，结果如表2所示。由表2结果可知，随着包衣增重的增加，薄膜包衣片的崩解时间延长，引湿增重降低。包衣增重为3.52%和4.46%的薄膜包衣片引湿增重无显著性差异，考虑到包衣增重越大，生产过程中所用膜材的量越多，生产成本越高，故本品适宜的包衣增重确定约为3.5%。

表2 包衣增重的筛选Table 2 The screening of coating weight gained（n＝6，±s）

表2 包衣增重的筛选Table 2 The screening of coating weight gained（n＝6，±s）

包衣增重（%） 崩解时间（t／min） 引湿增重（%）0（素片）4.58±0.70 4.14 2.69 16.97±1.44 3.04 3.52 19.74±1.59 2.69 4.46 22.91±2.75 2.51

2.4 薄膜包衣片的质量评价

2.4.1 崩解时限检查 盐酸关附甲素及同系物水溶性较好，参照《中华人民共和国药典》2010年版附录ⅩA崩解时限检查法，普通片应该在15min内完全崩解透过筛网，薄膜包衣片应在30min内完全崩解透过筛网。结果如表2所示，所得制剂的崩解时限均符合要求。

2.4.2 片重差异检查 取供试品20片，精密测定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，其重量差异应在±7.5%之内。结果表明，以上20片均没有超出重量差异范围，符合《中华人民共和国药典》要求。

2.4.3 引湿性检查 参照《中华人民共和国药典》2010版附录ⅪⅩJ药物引湿性指导原则，考察原料药、片芯以及包衣片在不同湿度条件下的引湿增重，分别绘制其吸湿平衡曲线。具体方法如下：取一定量供试品置一已烘干至恒重的精密称重（m1）的称量瓶中，精密称重（m2）。将称量瓶敞口置于盛有某饱和盐溶液的干燥器内，干燥器在（25±1）℃的恒温箱中放置。24h后物料吸湿达到平衡，精密称重（m3）。引湿增重百分率（%）＝［（m3－m2）／（m2－m1）］×100%。引湿性实验结果如图3所示。结果表明，原料药在75%以上的相对湿度条件下放置24h后，物料结块并且黏附在称量瓶底部。由图3中的引湿曲线可以看出，关白附总碱盐有一定的引湿性，制成包衣片剂后药物吸湿性有明显的改善。

图3 不同物料的引湿曲线Figure 3 Hygroscopic curves of different materials

3 讨 论

中药粉末普遍具有较强的吸湿性，吸湿后的物料会表现出流动性差、黏性强等不良特点［7］。若采用常规湿法制粒，由于中药粉末遇水发黏，可能会造成过筛困难，干燥过程中药物发生迁移等现象。其次，药物与黏合剂中的溶剂接触，并经高温干燥，会对产品质量产生影响。而粉末直接压片法省去了湿法制粒的步骤，具有工艺简单、节能省时、生产成本低、产品质量稳定等特点，运用干法压片技术可以有效地避免中药成分与水接触后发黏的现象。

本研究选用预混辅料SMCC 90和磷酸氢钙二水合物为稀释剂。预混辅料是将几种单一辅料按一定的比例，以共同干燥、喷雾干燥、快速干燥或共同结晶等工艺预先混合均匀的一个辅料整体。上述操作使辅料在亚颗粒状态发生物理反应，产生功能协同作用。经过这样处理，颗粒的流动性、可压性都明显优于简单混合的配方，十分有利于直接压片工艺的使用［8］。磷酸氢钙二水合物摩擦性强，压片时须添加适宜的润滑剂［5］。虽然直接压片辅料的成本较湿法制粒的辅料高，但由于简化了工艺流程，节省劳动力的投入，仍可使生产成本大大降低。

胶态二氧化硅的粒径小，对药物颗粒有很好的表面附着力。其助流机制为吸附在主粒子表面，将粉末表面凹陷处填满并包裹，使其粗糙表面变得相对平滑，从而降低粒子间的摩擦力。原料药与胶态二氧化硅预混可以使更多的胶态二氧化硅微粒与原料药粒子接触，产生吸附作用。同时胶态二氧化硅与中药浸膏粉预混，可以有效防止中药吸湿［9］。

本研究中原料药在总物料中占有较大的比例，原料药的粉体学性质对整体物料的流动性有较大的影响。实验中发现原料药反复碾磨，整体粒径降低后，流动性会受到一定的影响。中药粉末越细，粉粒比表面积越大，粉体分子的静电引力作用增大，影响粉粒的流动；粉粒越细，粒子间越容易吸附、结团，黏结性增大，导致休止角增大、流动性变差［10］。但原料药粒径过大，可能存在混合物料在放置过程中逐渐分层，混合不均匀的问题。因此本研究控制原料药的粒径在75～180μm，这个范围也与常用的直压辅料的粒径分布较为一致。

薄膜包衣可以有效改善中药成分的引湿性［11］。前期实验发现，关白附总碱盐素片在室温留样放置4个月后表面颜色明显加深。本研究通过普通薄膜包衣增加药物的稳定性，同时达到掩盖苦味，提高制剂美观性的目的。薄膜包衣过程中要重点掌握好包衣锅温度、喷液量、转速之间的平衡，以及片芯硬度、片床温度、溶剂蒸发与喷液速率之间的动态平衡，以形成均匀、连续、致密的衣膜。

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