左乙拉西坦对癫痫患者氧化应激系统的影响

何小明，胡婷婷，王明仲

（湖北襄阳市中心医院/襄樊学院附属医院，襄阳市 441021）

左乙拉西坦对癫痫患者氧化应激系统的影响

何小明＊，胡婷婷，王明仲

（湖北襄阳市中心医院/襄樊学院附属医院，襄阳市 441021）

目的：探讨左乙拉西坦对癫痫患者氧化应激系统（OSS）的影响。方法：42例癫痫患者均接受左乙拉西坦单药治疗，测定其治疗前与治疗后4、8、12、24周血清对氧磷酶、芳香酯酶活性及氧化型低密度脂蛋白、8-羟基鸟嘌呤水平。结果：癫痫患者使用左乙拉西坦后其血清对氧磷酶、芳香酯酶活性降低，而氧化型低密度脂蛋白、8-羟基鸟嘌呤水平升高。这种变化在治疗后8周达高峰。结论：左乙拉西坦影响癫痫患者的OSS，但不影响治疗效果。

左乙拉西坦；癫痫；氧化应激系统

癫痫是一种由脑内神经元异常放电所致的慢性脑部疾病，其发病机制包括神经递质失衡、离子通道异常、神经胶质细胞增生以及氧化应激损伤等。氧化应激通常在增加氧化酶或降低抗氧化酶的情况下出现，并导致体内氧自由基的代谢失衡，自由基过度增加，从而攻击机体，造成损害。癫痫的治疗首选药物治疗，但部分文献报道抗癫痫药物（AEDs）可能通过影响机体氧化应激系统（OSS）影响癫痫的治疗效果[1]。左乙拉西坦（LEV）作为新型广谱AEDs，是否影响癫痫患者OSS以及治疗效果，目前国内尚未见报道。笔者选择血清对氧磷酶（PON1）、芳香酯酶（ARE）活性作为抗氧化剂的标记物，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、8-羟基鸟嘌呤（8-OHG）水平作为氧化剂的标记物进行测定，以评价LEV对癫痫患者OSS的影响及其是否影响治疗效果。

1 对象与方法

1.1 对象

所有患者均来自我院2007－2009年癫痫专科门诊或住院治疗者。入组条件：（1）所有患者均经临床及脑电图检查确诊为癫痫，并按国际抗癫痫联盟关于痫性发作及癫痫综合征的分类标准进行分类；（2）入组前3个月内发作次数≥1次；（3）排除颅内占位性病变及其他进行性神经系统疾病，无严重器质性疾病；（4）非妊娠或哺乳期妇女；（5）年龄≥18岁，一直未服药或未按规律服用AEDs，且未服用抗氧化药。入组患者共48例，因失访、经济原因等退出治疗者6例，共42例参与分析，均为LEV单药治疗。42例患者中，男性22例，女性20例；年龄20～52岁，平均（36.6±8.2）岁；病程3个月～2年；发作类型：单纯部分性发作24例，复杂部分性发作8例，继发全面性发作6例，全面性发作4例。

1.2 方法

42例患者均给予LEV单药治疗，用药前征得患者同意。开始剂量1000mg·d－1，分2次服用，以每2周增加1000mg·d－1的剂量逐渐加量，在4周内加量至2000～3000mg·d－1，分2次服用。入组患者观察6个月。

1.3 观察指标

全部患者均进行常规清醒脑电图检测，服药前均进行血常规、血糖、肝肾功能检查，服药1个月后复查血常规、肝肾功能，以后每3～6月复查1次。观察服药后癫发作频率的变化及不良反应。以LEV治疗前3个月的平均发作频率为基线，参照中华医学会第一届全国癫痫病学术会议制定的4级疗效判定标准[2]，将治疗后发作频率的改变分为：（1）控制（发作频率减少100%，即无发作）；（2）显效（发作频率减少75%～99%）；（3）有效（发作频率减少50%～74%）；（4）无效（发作频率减少＜50%）。根据控制、显效、有效计算有效率。另外，分别在治疗前与治疗后4、8、12、24周进行血清 PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平测定。

1.4 标本检测

空腹血液标本采集来自肘前静脉，血清在标本采集30min内在4℃条件下3500r·min－1离心5min获得。等分后保存在－80℃冰箱中直至测定。PON1活性采用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法测定，试剂盒购自美国ZeptoMetrix公司，按试剂盒说明测定；以苯乙酸盐为底物，采用比色分析法测定ARE活性；ox-LDL活性测定采用酶联免疫吸附法，试剂盒购自上海荣盛生物药业有限公司；常规方法从白细胞中提取脱氧核糖核酸（DNA），采用高效液相色谱法检测8-OHG水平，以105鸟嘌呤水平表示。

1.5 统计学分析

采用SPSS11.5统计软件，多组间比较采用q检验；血清PON1、ARE、ox-LDL浓度及8-OHG水平变化与疗效关系比较采用卡方检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体疗效

42例患者中，控制15例（占35.7%），显效12例（占28.6%），有效8例（占19.0%），有效率为83.3%。

2.2 治疗前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比较

治疗前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比较见表1。

表1 治疗前、后血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平比较Tab1 Comparison of serum activities of PON1，ARE and levels of ox-LDLand 8-OHG before and after treatment

表1结果显示，LEV治疗后血清PON1、ARE活性较治疗前明显降低（P＜0.01），而ox-LDL及8-OHG水平则升高（P＜0.01），这种变化在治疗后8周达高峰（P＜0.01）；此后随治疗时间的延长，血清PON1、ARE活性逐步回升，ox-LDL及8-OHG水平渐下降，至治疗后24周基本恢复正常水平（P＞0.05）。

2.3 血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平变化与疗效关系

血清PON1、ARE活性及ox-LDL、8-OHG水平变化与疗效无显著关系（P＞0.05）。

2.4 不良反应

42例患者中，6例出现不良反应，其中嗜睡3例（占7.1%），乏力2例（占4.8%），头晕1例（占2.4%），未出现严重的肝、肾功能损害和造血系统抑制。

3 讨论

3.1 LEV的优势

癫痫是一种慢性脑部疾病，而癫痫的治疗需要长时间规律服药。传统的AEDs多通过作用于兴奋性/抑制性神经递质或受体，或神经元钠离子和钙离子通道达到治疗效果。而LEV作为新型广谱AEDs，属吡咯烷酮衍生物，为吡拉西坦类似物，其作用靶点是中枢神经的突触囊泡蛋白2，通过提高分泌性囊泡的数量促进神经递质释放起作用。与传统AEDs比较，具有较多优势：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，呈线性药动学曲线，无需血药浓度监测；其LEV的代谢不依赖肝酶系统，轻至中度肝功能损害的患者无需调整剂量；药物之间相互作用极少，且LEV的代谢不受其他AEDs的影响，对其他AEDs也没有明显的相互作用。《中国癫痫诊疗指南（2007年）》指出：LEV可用于部分性发作和各种类型的全面性发作的单药治疗，也可作为发作分类不确定时的选择。另有研究表明，LEV能够改善癫痫患者的抑郁和焦虑状态[3]，改善癫痫患者的认知功能[4]和提高其生活质量[5]。LEV正成为难治性癫痫新的治疗选择[6]。

3.2 LEV与OSS的关系

癫痫的发病机制目前未完全阐明。研究证实，活性氧在其中起重要作用，且癫痫的持续时间与氧化损伤呈正相关[7]。以往的研究表明，部分AEDs影响癫痫患者的OSS，使用抗氧化剂作为AEDs的辅助用药可能有助于控制癫痫[8]。但LEV对癫痫患者OSS的影响尚不清楚。本试验结果显示，抗氧化剂PON1、ARE活性降低，而氧化剂ox-LDL浓度及8-OHG水平升高，且这种水平变化在LEV治疗后8周达高峰，随着治疗的延长，这种变化水平逐渐降低，至治疗后24周基本恢复正常水平。这是国内首次报道LEV对OSS的作用，国外有相关报道，但样本量偏小，且没有研究其时间变化曲线[9]。部分学者报道其他AEDs可能对癫痫患者的OSS有影响，Verrotti等[10]和Karikas等[11]分别报道了服用丙戊酸钠片对儿童和成人OSS的影响；Schulpis等则发现血浆中8-OHG水平可以作为评价丙戊酸钠片治疗的患者氧化损伤的程度[12]。Ono等则报道卡马西平片单药治疗的患者其氧化应激发生的频率较对照组高[13]。LEV如何影响氧化剂和抗氧化剂的活性目前尚未完全阐明，可能与药物导致的自由基的产生有关，也可能是药物直接作用于此类酶。但目前也有相反的报道，如Ueda等发现LEV通过降低海马区域谷氨酸盐含量及脂质过氧化反应程度，增加基础的内源性抗氧化剂的作用来发挥其脑保护效应[14]。

本研究还发现，虽然在LEV治疗的最初数周，出现氧化/抗氧化系统的变化，但并不影响LEV的治疗效果；而且在本研究中，LEV的不良反应较少，且程度轻、容易耐受，未发现严重的肝肾功能损害和造血系统的不良反应，表明其不失为一种较好的AEDs。LEV到底通过何途径影响OSS，及这种变化是否会对癫痫患者带来其他效应，还有待于进一步研究。

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Effects of Levetiracetam on the Oxidant Stress System in Epileptic Patients

HE Xiao-ming，HU Ting-ting，WANG Ming-zhong
（Xiangyang Municipal Central Hospital/The Affiliated Hospital of Xiangyang College，Xiangyang 441021，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of levetiracetam（LEV）on the oxidant stress systems（OSS）in epileptic patients.METHODS：A total of 42epileptic patients were given LEV.The activities of serum paraoxonase and arylesterase and the levels of 8-hydroxyguanine（8-OHG）and oxidized low-density lipoprotein were determined before treatment and 4，8，12，24weeks after treatment.RESULTS：The activities of serum paraoxonase and arylesterase in epileptic patients were significantly lowered，and the levels of oxidized low-density lipoprotein and 8-OHG were increased.Above changes were at their peak at 8weeks after treatment.CONCLUSION：Oxidant stress system in epileptic patients is affected by LEV，but therapeutic efficacy has not been influenced.

Levetiracetam；Epilepsy；Oxidant stress systems

R971+.6；R742.1

A

1001-0408（2011）18-1703-03

2011-02-16

2011-03-17）