1例白色念珠菌败血症伴脑病应用大剂量氟康唑治疗的临床体会

黄仲义，晏妮

（1.上海市静安区中心医院，上海市 200040；2.中国药房杂志社，重庆市 400042）

1例白色念珠菌败血症伴脑病应用大剂量氟康唑治疗的临床体会

黄仲义1＊，晏妮2

（1.上海市静安区中心医院，上海市 200040；2.中国药房杂志社，重庆市 400042）

目的：探讨应用大剂量氟康唑治疗白色念珠菌败血症伴脑病的合理性。方法：结合1例白色念珠菌败血症伴脑病患者抗感染治疗的经过，药师根据药敏结果从专业角度提出应用大剂量氟康唑治疗。结果：该患者体温、肝肾功能及血象逐步恢复正常，痊愈出院。结论：临床药师要用自己的药学知识协助、辅导医师给予患者最好的治疗。

白色念珠菌败血症；脑病；氟康唑

抗菌药物的合理应用，要遵循最高疗效、最大安全性、合理性价比的原则，如果诊断偏差、抗菌谱选择不当、治疗方案不妥、安全性评估不足就会导致抗菌药物的不合理应用，贻误患者病情，并造成医疗资源的浪费。药师深入临床，运用专业的药学知识，参与用药方案决策，则可为抗菌药物公正、科学、合理、公平的应用提供保障。现结合1例白色念珠菌败血症伴脑病患者应用大剂量氟康唑治疗经过，分析如下。

1 病例基本情况

张某，48岁，男性。患有基础疾病：（1）黄疸待查；（2）胆囊结石；（3）胆囊炎。于2009年12月3日因急性胆管炎、剧烈腹痛、发热入院。于2010年1月27日出院，出院诊断：（1）急性阻塞性化脓性胆管炎；（2）感染性休克；（3）真菌性败血症伴真菌性脑病（白色念珠菌）。

2 病程描述

第1阶段（第1次手术）：2009年12月4日胆道镜（ERCP）术取石，并确诊急性化脓性胆管炎，放置鼻胆管，减压引流。

第2阶段（第2次手术）：患者自行拔除鼻胆管，并常规进食后，病情加重、恶化，高热40℃，血压下降，临床提示急性化脓性胆管炎中毒性休克，于2009年12月7日行第2次手术，胆总管切开取石，胆囊大部切除术，T管引流，术后1周内病情有所缓解，但好转较慢（包括肝功能与肠功能），腹部胀气严重。

第3阶段（第3次手术）：2009年12月15日因切口部分撕裂，再次切口扩创及再次缝合。

第4阶段：2009年12月21日起再次高热（＞39℃），出现以燥狂为主的重度精神症状，精神科（外院）会诊疑诊断为早期精神分裂症。因患者重度腹部胀气，腹隆似小丘，伴有高度精神症状狂燥，故药师怀疑伴有真菌感染，后经血培养提示白色念珠菌败血症。

第5阶段：临床及病原学提示白色念珠菌败血症后，更换抗菌药物加强抗真菌治疗。采用大剂量氟康唑治疗后，第4日起精神症状明显缓解，体温逐步下降，周围血象逐步趋于正常，肝、肾功能也日渐恢复，于2010年1月27日康复出院。

3 抗菌药物使用情况

在确诊白色念珠菌败血症前，由于病原体不明，先后应用呋西地酸500mg，q8h；美洛西林5.0g，bid；美罗培南。后因精神症状停用呋西地酸、美罗培南，改用头孢吡肟与利奈唑胺及氟康唑100mg，qd，用药3d（2009年12月19－21日）。

明确病原体后，采用大剂量氟康唑：首日1.0g，第2～4日800mg，第5日600mg，再降至常规量400mg共9d，再降至300mg共4d，多次血培养转阴后停用。

临床及分泌液培养为大肠埃希菌，将第4代头孢菌素更换为复方氧哌嗪青霉素4.5g，q6h，治疗3d，再4.5g，q8h，治疗8d（2009年12月25日－2010年1月4日）。

美洛西林应用：在2009年12月7日第2次手术后12月8日起用6.0g，bid，治疗10d，临床并未见疗效；后又在2010年1月12日起再用5.0g，bid，至1月16日；后调至5.0g，qd，至1月19日。这样应用无明确指征。

4 结果

4.1 病原学检查

本例病原学检查频率基本符合要求。

4.1.1 血培养。2009年12月23日2次血培养报告均为白假丝酵母菌，提示真菌性败血症，后进一步报告为白色念珠菌败血症，更换抗菌药物治疗，选用大剂量氟康唑治疗。开始大剂量氟康唑治疗第4日起共进行6次血培养均为阴性。

4.1.2 伤口分泌物培养。2009年12月见大肠埃希菌，2010年1月14日报告铜绿假单胞菌。

4.2 体温曲线变化

患者体温变化曲线见图1。

图1 患者体温变化曲线Fig1 Change curve of body temperature of patient

4.3 患者肝功能变化

患者肝功能变化情况见表1（本院正常值丙氨酸氨基转移酶（ALT）：0～60U·L－1；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＜40U·L－1；γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）：10～75U·L－1；碱性磷酸酶（AKP）：50～150U·L－1）。

表1 患者肝功能变化情况Tab1 Changes of liver function of patient

4.4 患者肾功能变化

患者肾功能变化情况见表2（本院正常值血尿素氮（BUN）：2.5～7.58mmol·L－1；尿肌酐（Cr）：30～110mmol·L－1）。

4.5 患者周围血象变化

患者周围血象变化情况见表3。

5 讨论

5.1 大剂量氟康唑应用文献经验

5.1.1 疗效与剂量关系。文献报道在中性粒细胞缺乏和非中性粒细胞缺乏弥散性念珠菌模型中，药-时曲线下面积（AUC）/最小抑菌浓度（MIC）比值是评价氟康唑疗效的最佳参数。平均氟康唑血清浓度或MIC以及抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）均不能预测治疗效应[1]（指复发可能性）。500例口腔念珠菌感染回顾性分析中发现AUC0～24/MIC＞25，有效率＞90%；相反地AUC0～24/MIC＜25，有效率降至70%[2]。77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症死亡率和AUC/MIC、剂量/MIC比例相关性研究中，存活组与非存活组、剂量/MIC比值分别为（13.3±10.5）、（7.0±8.0）（P＝0.3），而AUC/MIC比值在存活组也显示增高倾向。4个研究600例侵袭性念珠菌菌血症回顾性分析显示，当AUC/MIC＞25，临床成功率为70%；而当AUC/MIC＜25，则仅为47%[3～5]。

表3 患者周围血象变化情况Tab3 Changes of peripheral hemogram of patients

5.1.2 不良反应与剂量关系。有报道39例侵袭性真菌病日剂量800～2000mg，8例伴肝功能异常，2例见恶心、呕吐，1例见多形性红斑。本例经验提示有一过性肝功能异常，以γ-GT异常最早出现（3d后出现），持续时间最长，约3周；此外本例肝功能异常似与基础疾病有关。本例在氟康唑治疗过程中，在治疗前异常肾功能逐步下降，提示氟康唑未见明显肾功能损害，这与感染得到控制有关。虽文献有报道日剂量＞2000mg时产生神经毒性，但本例由于感染得到控制，在开始治疗后第4天，其明显躁狂精神症状就得到明显缓解。

5.2 本例抗菌药物点评

本例基础疾病为胆囊结石、黄疸、胆管炎，因此不应选用呋西地酸作为抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）治疗，因呋西地酸可引起黄疸而加重患者基础疾病。但本例无直接MRSA感染证据，临床也不支持MRSA感染，因缺乏实验室依据故不应应用呋西地酸及利奈唑胺。但本例不仅应用利奈唑胺，且应用期长达10d。本例最先应用抗菌药物有美洛西林，虽美洛西林抗菌谱广，在胆道中有较好分布，但本例早期病原体为大肠埃希菌，大肠埃希菌可能为耐β-内酰胺的医院获得感染菌，很可能是产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株，因此选用美洛西林并不适宜，加之其半衰期短（仅为1～1.5h左右），采用每日2次给药显然不妥，更不宜处是在1月12日再度使用美洛西林（缺乏依据）。此外美洛西林引起机会感染发生率高达18%。另外，在出现精神症状后仅依据与药剂科一次通电话询问就将此精神症状归诸于美罗培南，似显较轻率，而未在造成精神症状原因上分析，险些延误病情。在出现精神症状后，停用美罗培南、选用第4代头孢菌素依据不足，无明确逻辑思维依据，更未考虑此大肠病原体很可能是产ESBL菌株。

本例抗菌药物选用较杂，无针对性，用药思维不清，选药随意。应用抗菌药物必须有明确逻辑思维，需考虑下列几点：①经验治疗中需考虑可能病原体，选用相应抗菌药物；②应考虑患者全身状态；③应考虑选用药物体内分布，是否与感染器官有分布同步性；④应考虑所选药物最常见不良反应，患者能否耐受及与患者基础疾病相关性（是否会加重基础疾病）；⑤应选用合适剂量与合适给药方案；⑥抗真菌药物现主张抢先治疗。

5.3 本例医疗费用分析

本例患者总费用99547.85元，其中西药费用高达58493.20元，占总费用的58.76%，而手术费用为6541.20元，仅占总费用的6.57%。所有西药费用中，西药费用主要为抗菌药费用，其中呋西地酸1305元，美洛西林5635元，头孢吡肟634.80元，复方氧哌嗪青霉素3748元，氟康唑17177元。在上述药物中仅氟康唑、复方氧哌嗪青霉素实属必用。因此如能做到正确合理用药，西药费用可下降25%。

如抗菌药物正确应用，则相应住院日期可减少，治疗费用可下降。现住院费用高达8300.00元，治疗费用高达4500.19元，如下降至1/3则可减少支出，治疗费用为1485.06元，住院费可减少2739.00元，这样整个医疗费用仅需7万左右，可节约约30%。

由此可见，当前“医保”过度支出，应从抓合理用药着手，建立一支有高度业务水平的临床药师队伍，协助与辅导医师进行药物治疗，这是当前医疗体制改革的一个主要方面，宜及时抓好，充分重视，积极落实。

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Clinical Experience of Large-dose of Fluconazol in the Treatment of 1Case of Sepsis Induced byCandida albicansComplicating with Cerebropathy

HUANG Zhong-yi
（Shanghai Jing’an District Central Hospital，Shanghai 200040，China）YAN Ni
（China Pharmacy Publishing House，Chongqing 400042，China）

OBJECTIVE：To investigate the reasonability of large-dose of fluconazol in the treatment of sepsis induced by Candida albicans complicating with cerebropathy.METHODS：Based on the treatment experience of 1case of sepsis induced by Candida albicans complicating with cerebropathy，pharmacist put forward therapy of large-dose of fluconazol according to drug sensitivity test.RESULTS：Body temperature，liver and kidney function and hemogram of patients recovered gradually.The patient was cured to leaving hospital.CONCLUSION：Clinical pharmacists should guide and assist physicians to provide good therapy for patients using their knowledge of pharmacy.

Sepsis induced by Candida albicans；Cerebropathy；Fluconazol

＊主任药师，教授。研究方向：医院药学、临床药学。电话：021-67685150。E-mail：huangzhy@shtel.net.cn

R978.5；R969.3

C

1001-0408（2011）18-1635-04

2010-03-10）