药用丙烯酸树脂在制剂中的应用进展

白靖，李骞，王静，曹德英#

（1.河北医科大学药学院，石家庄市 050017；2.河北医科大学第四医院，石家庄市 050017）

药用丙烯酸树脂在制剂中的应用进展

白靖1＊，李骞2，王静1，曹德英1#

（1.河北医科大学药学院，石家庄市 050017；2.河北医科大学第四医院，石家庄市 050017）

目的：介绍药用丙烯酸树脂在药物制剂中应用的最新进展。方法：根据文献，以药用丙烯酸树脂中的德国商品尤特奇为代表，综述了该类辅料的理化性质及在制剂领域中的应用。结果：丙烯酸树脂根据溶解特性分为pH依赖型与pH非依赖型2种；主要用作缓控释制剂、口服定位释药系统、微球与微囊等制剂中的包衣材料及载体，可达到缓、控释或定位释放的目的，还可起到掩味、提高药物稳定性等作用。结论：丙烯酸树脂因具有多种功能和特殊性质而成为多种制剂的重要辅料，在制剂领域中具有广阔的前景。

丙烯酸树脂；尤特奇；辅料；制剂；应用进展

尤特奇（Eudragit）是合成甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物的商品名，通称为丙烯酸树脂。其由德国EVONIK下属的RÖHM公司生产，在第1个产品问世至今的半个多世纪里，已广泛应用于药物制剂的各种包衣、缓释骨架材料和经皮制剂的骨架胶黏材料等，成为药物制剂领域的重要辅料[1]。现就尤特奇聚合物在药物制剂领域的研究和应用情况作一综述。

1 尤特奇的理化性质

尤特奇系列产品均由几种单体聚合而成，根据聚合物的溶解特性，可分为2类：（1）pH依赖型，包括Eudragit L、S、FS和E系列聚合物，因带有酸性或碱性基团溶于不同pH值消化液中，可用于保护和隔离包衣或在胃肠道不同部位释放药物；（2）pH非依赖型，包括Eudragit RL、RS及NE、NM系列，在消化液中不溶，但能溶胀，具有一定的渗透性，可用于缓控释制剂。聚合物的分类、性质及用途见表1。

由于尤特奇无毒、无刺激性、不被人体吸收，且聚合物功能规格多样，现已广泛应用于药物制剂领域，其中，水分散体包衣已成为现代药物制剂包衣工艺的发展方向。

2 尤特奇在制剂领域中的应用

2.1 用于缓释包衣

Eudragit RL，RS系列和NE/NM 30D聚合物对pH不敏感，在生物介质中不溶但可溶胀，特别适用于缓释包衣。通过对颗粒、微丸或片剂进行包衣，可以制成释药速率不受胃肠道消化液影响的缓释制剂，而且Eudragit RL与RS的自由组合及比例变换，能够产生出多种多样的释放行为。张瑜等[2]以磷酸川芎嗪为模型药物，采用Eudragit RS30D和Eudragit RL30D水分散体的混合包衣液，以流化床包衣工艺制备磷酸川芎嗪缓释小丸，结果发现，Eudragit RL30D与RS30D的比例、包衣增重、溶出介质pH值等因素影响药物释放速率。Abbaspour等[3]仍选用Eudragit RS30D与RL30D（4∶1）水分散体，加入增塑剂柠檬酸三乙酯（TEC），对布洛芬-Eudragit RS30D-RL30D骨架微丸包衣，形成具有足够韧性的缓释包衣微丸，再混以塑性形变好的辅料压成多单元缓释片。这种具有分散本领的缓释片，在胃中可迅速扩散成亚单位微丸，能够缓慢释放达24h。另有报道[4]，独用Eudragit NE30D水分散体作为包衣材料，对氯化钾片芯或氯化钾结晶进行包衣后再直压成片的方法，也能达到缓释的目的。

表1 尤特奇的性质及用途

2.2 用于控释包衣

尤特奇水分散体，固含量高、黏度低、易于包衣操作，且其形成的聚合物膜有弹性，在水中溶胀后完整无损。而渗透泵片常规采用纤维素醚包衣，在制备过程中需要使用大量有机溶剂。显然，将水分散体技术应用于渗透泵片的制备，有利于安全生产、节约生产成本和环境保护。丁雪鹰等[5]选用Eudragit RS30D水分散体为包衣材料制备的奥昔布宁渗透泵片，达到了恒速释药24h。

2.3 用于缓释骨架材料

各种规格的pH依赖型或pH非依赖型尤特奇都可应用于药物的骨架结构，通过粉末直接压片、造粒或热熔挤出等技术制备骨架片或骨架微丸。聚合物的种类、用量可以控制药物释放，也可以添加亲水性或疏水性辅料来调节药物的释放速率。粉末状态的Eudragit RLPO和RSPO，具有良好可压性和阻滞释放作用，Azarmi等[6]以二者混合物作骨架材料，采用粉末直接压片制备了吲哚美辛缓释骨架片，并考察热处理的温度及时间对药物释放的影响。而Abbaspour等[7]应用不同比例的Eudragit PSPO与RLPO混合物，联用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、微晶纤维素，以水为黏合剂，采用挤出滚圆法成功研制出布洛芬缓释骨架微丸。此外，聚合物水分散体或有机溶液均可以用于造粒，据报道[8]，Eudragit NM30D水分散体既作为缓释基质的组分又可作为黏合剂，采用高速湿法制粒机、一步制粒工艺应用在双氯芬酸钠缓释骨架片中，具有聚合物用量少（处方用量的10%）、片剂可压性好、工艺简单等优点。

2.4 用于定时释药系统

口服定时释药系统就是根据人体的生物节律的变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统，现已成为药物新剂型研究开发的热点之一。利用尤特奇pH依赖型聚合物对消化液环境的敏感性，以新的功能呈现在脉冲式给药系统中。Fan等[9]根据Eudragit L100在pH 6.0以上的肠液中溶解的特点，将乙基纤维素与Eudragit L100按2∶1的重量比溶于无水乙醇中，对盐酸地尔硫片芯进行包衣，制得时滞为4.4h的盐酸地尔硫脉冲片。值得一提的是，粉末形式的尤特奇可以压制定时释放片，从而达到抗胃酸及在肠及以下部位快速释药的目的。

2.5 用于口服定位释药系统

2.5.1 胃定位释药系统。尤特奇相对密度较低，且具有较好的生物黏附作用，对于胃内滞留片的研制具有重要意义。El-Kamel等[10]选用Eudragit S100与RL100作为漂浮材料，采用乳化-溶剂扩散法制备酮洛芬胃漂浮微球。当Eudragit S100∶RL100＝1∶1时，微球漂浮性能最好，在胃中滞留时间最长。

2.5.2 口服小肠定位释药系统。为了避免药物活性成分被胃液破坏或刺激胃黏膜，起到定位肠道、提高治愈肠病的功效，Eudragit L系列可用于制备在小肠内迅速溶解的肠溶包衣。当到达特定pH值时，其以盐的形式溶解，混合不同型号的尤特奇，可以定制不同的溶解pH值，控制药物在小肠定位释放。Onishi等[11]采用液中干燥法制备壳聚糖-半琥珀酸泼尼松龙共轭微球，再以Eudragit L100对其包衣，以达到炎性肠病靶向给药的目的。包衣后的微球提高了治疗肠炎的功效，同时大大降低了泼尼松龙导致胸腺萎缩的副作用。而且研究者还比较了Eudragit L100包衣前后的壳聚糖-卵清蛋白微球的释药行为，发现包衣后的微球能引起肠黏膜免疫反应[12]。韩海岭等[13]以鱼肝油软胶囊为例，选用Eudragit L30D-55为肠溶包衣材料，加入柔性最强的Eudragit NM30D调整肠溶衣膜的韧性，以聚乙二醇6000为增塑剂调节最低成膜温度，通过正交试验优化肠溶包衣液处方，在高效包衣机中对鱼肝油软胶囊进行包衣，解决了软胶囊在包衣和贮存过程中易发生变形造成肠溶衣膜破裂的问题。除此之外，还有学者[14]应用Eudragit L100-55，采用传统的蘸胶-成膜法制备肠溶胶囊壳，以代替明胶胶囊外包肠溶衣的复杂工艺。

2.5.3 口服结肠定位释药系统。近年来口服结肠定位释药系统（OCDDS）普遍受到关注，人们逐渐认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现的优势。Eudragit S系列聚合物是pH敏感型OCDDS包衣材料的最佳选择，Ibekwe等[15]分别以Eudragit S100的有机溶剂系、水分散体系和Eudragit FS30D的水分散体作包衣液对泼尼松龙片包衣并进行体外模拟释放试验，结果表明Eudragit FS30D水分散体更适合应用于回肠-结肠定位给药系统。同时，Akhgari等[16]应用Eudragit RS100与RL100的混合物，研制时控型的OCDDS。但是，有时因结肠病变、细菌作用导致结肠pH低于小肠，或受胃排空及胃肠道食物等因素影响，致使药物到达结肠的时滞改变，使药物在结肠不能充分释放，因此有学者[17]采用Eudragit S100、L100与RS100（64∶16∶20）混合包衣材料制备吲哚美辛包衣微丸，将pH敏感型聚合物与缓释性质的聚合物组合应用，以使pH敏感型OCDDS与时控型OCDDS相结合，提高结肠定位释放的精准度。

2.6 用于经皮给药系统

利用尤特奇聚合物能够有效控制药物释放、无刺激性及胶黏性好等优点，其作为骨架胶黏材料已用于经皮给药系统。Mutalik等[18]采用Eudragit RL100、RS100、PVP与乙基纤维素为骨架基质制备了格列吡嗪贴剂，不仅延长了降血糖时间，减少了给药次数，还降低了胃肠道不良反应与低血糖的发生率。Mukherjee等[19]研制的以PVP-Eudragit RL100为基质的地塞米松贴剂，具有明显的缓释效果。

值得关注的是，有学者[20]研究发现以Eudragit RSPO与2.5%～10%聚乙二醇400制备的混合聚合物膜，具有不同的玻璃转化温度（大约相当于人体体温32～42℃）。以对乙酰氨基酚和氨基比林为模型药物，证明玻璃转化温度对药物穿过此聚合物膜的渗透率有显著影响。基于Eudragit RSPO与聚乙二醇400的生物安全性优点，此混合聚合物膜有望投入到新型的温度敏感性经皮传递系统中使用。

2.7 制剂新技术

2.7.1 微球与微囊。微球与微囊是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统，国内、外已进行了大量的研究工作。尤特奇已成功应用于微型包裹与微型成球技术，具有缓控释、掩味、提高药物稳定性等作用。Yang等[21]以微粉硅胶作为分散载体，增加尼群地平的溶解度，选用Eudragit RSPO作为阻滞药，采用改良乳化-溶剂扩散法制了尼群地平缓释微球，通过控制Eudragit RSPO的用量来调节主药释放行为。Gao等[22]将罗红霉素分散在Eudragit S100的基质中，采用乳化-溶剂扩散法制得微球，以掩盖罗红霉素的苦味。

为了增加谷胱甘肽的口服稳定性，Trapani等[23]以Eudragit RS100为囊材，在囊心物中加入2-羟丙基-β-环糊精，提高主药的溶解度，采用油包油（O/O）型乳剂-溶剂蒸发法成功制备了谷胱甘肽缓释微囊，作为口服肽类药物给药系统，从而提高患者用药的顺应性。值得一提的是，还有学者[24]应用Eudragit RL100、RS100与L100作囊材，采用喷雾干燥法制得维生素C微球，辅助治疗结直肠癌。

2.7.2 纳米粒。近年来，纳米技术在制药领域的研究引人注目，纳米载体的研究也得到广泛的关注。尤特奇在纳米分散体系统中展现出良好的生物相容性和药物释放速度可控的优势。缪文俊等[25]以甘草次酸为模型药物，Eudragit E100为载体材料，采用改良乳化-溶剂扩散法制备了pH敏感型的纳米胶体溶液，在低pH环境中释药速率很低，而在pH 7.8的介质中药物释放加快，从而提高了治疗溃疡性结肠炎的疗效。杨志强等[26]以肠溶材料Eudragit S100为载体，采用溶剂-非溶剂法制备平均粒径小于50nm的纳米粒胶体溶液，再以5%海藻糖作为稳定剂，联合冷冻干燥技术制备了环孢素A纳米粒冻干粉末，显著提高了难溶性药物的吸收和口服生物利用度，并有效地解决了纳米粒溶液剂长期放置不稳定的问题。目前关于此类纳米制剂的研究还有很多，比如以Eudragit RS100或RL100为载体的两性霉素B纳米粒滴眼剂[27]，布洛芬纳米粒混悬剂[28]及氟比洛芬纳米粒混悬剂[29]等。

2.7.3 固体分散体。固体分散技术目前在药物制剂中应用较为成熟，它可以通过选择不同特性的载体材料，达到改善药物溶解度、控制药物释放性能或降低药物毒副作用的目的。尤特奇系列因具有全方位功能的聚合物，作为载体，可满足不同性能的药物与各种设计要求。Pignatello等[30]应用难溶性的载体材料Eudragit RS100或RL100，采用溶剂法将具有光敏毒性的二氟尼柳制成固体分散体，使主药以分子或微晶形式分散于聚合物分子的网状骨架中，大大降低了二氟尼柳对细胞膜的光敏毒性。另有报道[31]，利用水不溶性聚合物Eudragit RS或RL作载体制备固体分散体，可以起到控制药物释放的作用。

UC781是第2代非核苷逆转录酶抑制剂，具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的作用，为解决其溶解度低的问题，Goddeeris等[32]选择高效表面活性剂聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS 1000）与UC781制成过饱和溶液，加入Eudragit E100作为稳定剂，采用喷雾干燥法制备成三元系的固体分散体，粉末流动性好，且UC781的溶解度大大提高。

2.8 其他剂型中的应用

为了提高患者用药的顺应性和液体乳剂的稳定性，Cui等[33]将普通水包油（O/W）型液体乳剂置于玻璃板干燥后，研磨成干粉，当此固体乳剂遇到胃液后，将重新分散成液体乳剂。在研究[34]中，以莪术油为模型药物，Eudragi E100作为唯一的固体载体和乳化剂，展现出很好的乳化能力和再分散性能。由于Eudragit E100黏度低、附着性好，在膜剂中具有很好的伸展性和自身胶黏性。此外，尤特奇E系列常用于薄膜包衣，起到保护和隔离的作用。

3 结语

鉴于尤特奇聚合物相对于其他药用辅料所展现出的多功能和特殊性质，其已经成为国内外制剂研究的重要辅料。而且，通过不同系列的聚合物之间的灵活组合能够调节释药模型，达到缓控释或定位释放的目的。另外还可以制成适当的剂型用于掩味、提高药物稳定性或降低毒副作用等。但是，与尤特奇相关的基础研究还有待深入进行，如离子型聚合物与反离子型药物间的相互作用[35]，介质中离子对包衣膜释药机制的影响，聚合物的载药规律与机制、体内过程等。随着研究的深入、新剂型的开发及新技术的应用，尤特奇在制药领域的应用前景将更加广阔。

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R943

A

1001-0408（2011）17-1613-04

＊硕士研究生。研究方向：药物新剂型与新技术。电话：0311-86265591。E-mail：baijing619@163.com

#通讯作者：教授，博士。研究方向：药物新剂型与新技术。电话：0311-86265633。E-mail：caody3@163.com

2010-10-15

2010-11-08）

·综述讲座·