白细胞介素－6作为肿瘤标记物在卵巢癌诊治中的意义①

于 琳，光晓燕，张瑞女

(北京大学深圳医院妇产科，广东 深圳 518036)

卵巢癌是常见的危害女性健康的妇科恶性肿瘤之一，发病率居女性生殖系统三大恶性肿瘤的第三位，但由于发病隐匿、早期诊断困难、易复发、多数患者发现时已是晚期、肿瘤转移、治疗耐药等特点，死亡率却是最高，严重威胁妇女生命。近年来由于手术治疗的改进、抗癌药物的发展以及卵巢癌的筛查与早期发现［1］，使I期卵巢癌的5年生存率由75%升至90%以上，晚期患者由15%升至30%［2］，表明不仅卵巢癌的5年生存率随分期不同而异，而且早期诊断和早期治疗至关重要，本研究通过对血清IL－6、CA125的联合检测，探讨IL－6作为一种新的肿瘤标记物在卵巢癌早期诊断、病情检测及治疗中的意义。

1 资料和方法

1.1 临床资料

1.1.1 研究组:2008－03－01日至2010－03－01日期间北京大学深圳医院妇科收治的未接受治疗的原发性卵巢癌患者30例，年龄25－66岁，平均年龄(47.9±10.2)岁。按FIGO(2000年)手术病理分级标准，临床I期9例(30%)，临床Ⅱ期6例(20%)，临床Ⅲ期10 例(33.3%)，临床Ⅳ期5 例(16.7%)。

1.1.2 对照组:同期非卵巢癌患者及正常健康妇女共40例。

1.1.2.1 卵巢良性肿瘤10例，年龄17－52岁，平均年龄(33.6±12.3)岁。卵巢浆液性囊腺瘤 6例(60%)，实性成熟畸胎瘤扭转2例(20%)，皮样囊肿2例(20%)。

1.1.2.2 子宫内膜异位症10例，年龄22－41岁，平均年龄(27.6±7.9)岁，按 AFS(1985 年)修正子宫内膜异位症分期法，临床Ⅱ期2例(20%)，临床Ⅲ期5例(50%)，临床Ⅳ期3例(30%)。

1.1.2.3 其它妇科恶性肿瘤10例，年龄29－67岁，平均年龄(37.4±12.8)岁，按 FIGO(2000年)手术病理分级标准，宫颈癌临床IA1期5例(50%)，临床IA2期3例(30%)，子宫内膜癌临床IAB1期1例(10%)，子宫肉瘤临床IAa1期1例(10%)。

1.1.2.4 健康对照妇女10例(体检中心自愿入组检查者)，年龄25 －35岁，平均年龄(29.9 ±4.1)。

全部研究对象入组前未接受任何治疗，无严重心、肺、肝、肾、血液及其他器官功能不全，不合并急、慢性感染性疾病，近期无手术史，不合并自身免疫性疾病或内分泌疾病。各组研究对象入院后经B超、CT、MR及术后病理检查确诊。卵巢癌患者治疗结束后随访，1年后肿瘤复发2例，投稿时无死亡病例。

1.2 标本采集及检测

1.2.1 标本采集:研究组患者术前、术后1周、第1－4次化疗开始前1d空腹抽静脉血6mL，均分两管，分离血清，一管直接送医院检验科检测CA125，要求样品无溶血、无黄疸、无脂血、无凝块纤维、无污染。另一管以3000r/min离心10min，取上清液分置1mL eppendorf管，－18℃冰箱保存送中心实验室待检，整批专人测定。

1.2.2 试剂和仪器:CA125测定采用化学发光法(CMIA)，试剂盒由美国雅培公司提供，阳性界定值为＞35.0U/mL，具体操作按说明书。IL－6水平测定采用双抗体夹心ELISA法，试剂由深圳晶美生物工程公司提供。根据标准品浓度制作标准曲线，分光光度仪测定450nm光密度值，求出IL－6浓度，所测OD值按下述公式计算结果:S/N=样品OD值/阴性对照OD值均值，阳性界定值为S/N≥2.1pg/mL，具体操作按说明书。

1.3 统计学方法:采用 SPSS17.0统计学软件，计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析，计数资料采用卡方检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 手术前、后两组血清IL－2、CA125表达见表1。

2.2 术前血清IL－6、CA125表达与卵巢癌、其他妇科恶性肿瘤临床分期的关系见表2。

2.3 卵巢癌化疗1－4疗程后血清IL－6、CA125表达见表3。

2.4 IL－6、CA125联合检测卵巢癌的诊断意义见表4。

3 讨论

3.1 卵巢原发性恶性肿瘤中，60% －90%是卵巢上皮性癌(卵巢癌)，是最常见的一种类型，恶性程度比间质性肿瘤高，治疗效果也远不如生殖细胞癌。此种肿瘤发展迅速，不易早期诊断。治疗方面虽然通过手术、化疗或放疗可以获得一定疗效，但仍然很不满意，只能改善2－3年的近期存活率，5年存活率始终停留在30%左右，所以卵巢癌发病率高而存活率最低，是妇科癌瘤领域中特别在预后方面最有待研究和提高的一种肿瘤。

表1 手术前、后两组血清IL－2、CA125表达

表2 术前血清IL－6、CA125表达与卵巢癌、其他妇科恶性肿瘤临床分期的关系

表3 卵巢癌化疗1－4疗程后血清IL－6、CA125表达

表4 IL－6、CA125联合检测卵巢癌的诊断意义

3.2 迄今为止，还没有发现任何一种肿瘤标志物Tumor marker为某一种独特的肿瘤所专有，而常常是在几种肿瘤中都可以测出，但又在大多数其他类型的肿瘤中并不存在，各组不同类型的肿瘤具有各自不同的专有性较强的标志物，这项标志物常常也可少量的存在于其他类型的肿瘤或疾病中。有关卵巢癌的监测有多种肿瘤标志物可供检测，其中大量的临床资料表明，80%以上的卵巢癌患者血清中存在CA125，说明CA125是一种与卵巢癌密切相关的抗原，是卵巢癌最重要的肿瘤标记物，在其诊断、疗效判断、估计复发、评估预后等方面发挥重要的作用。Crump等研究在各种生理条件下［3］，非妇科疾病、妇科良性疾病均有CA125升高，如本研究所显示对照组中子宫内膜异位症患者血清CA125浓度为45.76±10.12 U/mL高于正常对照值。在早期卵巢癌患者中，CA125阳性率仅为50%［4］。Benjapibal等［5］的研究相比:当 C A125 ＞35U/mL作为阳性判断标准时，其预测卵巢癌的灵敏度、特异度及标准性分别为:83 1%，39.3%及60.7%，阳性预测值57%，阴性预测值70.6%，假阳性率 60.7%，假阴性率16.9%，有些差异。单一血清CA125不宜单独用做卵巢癌早期的筛查。

3.3 近年来，随着分子生物学和现代免疫学的发展，细胞因子与肿瘤之间的作用机制越来越清楚，为了解肿瘤的发生、转移提供了新的思路。IL－6在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤发生方面发挥重要的作用，在抗感染、自身免疫疾病及肿瘤免疫治疗等方面亦有重要作用，尤其是其与肿瘤生长的密切作用，使之成为抗肿瘤治疗中重要的细胞因子之一［6］。本文通过动态观察卵巢癌治疗前后IL－6值的变化，发现卵巢癌患者IL－6血清值术前明显高于对照组，术后及化疗后逐渐降低(P＜0.05)。IL－6作为细胞因子，可以刺激卵巢癌细胞增殖，本文也显示血清中IL－6水平与卵巢癌分期存在正相关(P＜0.05)，用于评估预后有参考意义。

3.4 本研究结果发现，IL－6、CA125测定的结果对诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别为:81.33%、84.79%;70.66%、79.98% ，提示 IL －6、CA125 是卵巢癌定性诊断的良好指标。两者联合检测时，诊断的敏感性为92.01%，明显优于单项检测(P＜0.05)，对卵巢癌的定性诊断更有意义。

［1］Moore RG，Mac Laughlan S，Bast RCJr.Current state of biomarker development for clinical application in epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2010，116(2):240 －245.

［2］Hensley ML.A stepforward for two－step screening for ovarian cancer［J］.Clin Oncol，2010，28(13):2128 － 2130.

［3］Crump C，Mclntosh MW，Urban IV，et al.Ovarian cancer tumor marker behavior is asymptomatic healthy woman:implications for screening［J］.Cancer Epidemoiol Biomarkers Prey，2000，9(10):1107.

［4］马永红，杨丽春，刘爱敏，等.超声联合肿瘤标记物在卵巢良恶性肿瘤中的鉴别诊断价值［J］.昆明医学院学报，2009，30(1):91 －94.

［5］Benjapibal M，Neungton C.Pre－ operative prediction of serum CA125 level in women with ovarian masses［J］.Med Assoc Thai，2007，90(10):1986.

［6］Grivennikov S，Karin M.Autocrine IL － 6 signaling:a key vent in tumorigenesis［J］.Cancer Cell，2008，13(1):7 －9.