低剂量雌激素在绝经后骨质疏松症防治中的作用

赵雪芳，李惠玲，赵银卿，林艳芳，黄务容

(广东省江门市新会区妇幼保健院，广东 江门 529100)

雌激素缺乏是绝经后妇女骨丢失的主要原因。性激素替代治疗(HRT)能有效预防绝经后骨质疏松症的发生。但雌激素有可能增加子宫内膜病变及乳房癌的发生。因此，为探讨不同剂量雌激素对绝经后骨质疏松症的影响，寻求性激素替代治疗有效且安全的最低剂量，我们对90例绝经妇女进行了为期1年的临床观察，现报道如下:

1 对象与方法

1.1 对象:选择我院门诊2009年4月至2010年2月因骨痛就诊的绝经后病人90例，年龄46－65岁，自然绝经不超过4年，子宫完整的妇女，并排除:①慢性疾病:肾病、肝病、甲旁亢、甲亢、高催乳素血症、卵巢切除、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、吸收不良综合征、恶性肿瘤、非创伤性骨折;②糖皮质激素、抗癫痫药、氟化物、利尿剂、骨代谢药物和雌激素治疗等用药史。

1.2 方法:90例绝经＜4年的妇女被随机分为三组(每组30例)，A组给予倍美力(惠氏制药有限公司)0.3 mg+钙尔奇D片(惠氏制药有限公司)1g/d;B组给予倍美力0.625mg+钙尔奇D片1g/d;C组给予安慰剂 +钙尔奇D片1g/d;连续用药1年。A、B两组每半年口服孕酮100mg/d两周。

1.3 骨痛临床症状判断:骨痛程度以分值递减法判断:疼痛不能忍受为3分，疼痛明显为2分，有疼痛感1分，疼痛消失为0分。经治疗后递减2分为显效，递减1分为有效，无变化为无效。

1.4 观察指标:所有患者用药前、用药后1年分别用超声骨密度仪检测骨密度，并检查骨代谢生化指标、子宫内膜增厚、阴道流血情况和乳房症状。骨密度检测用意大利生产GK DTU－one超声骨密度仪检测跟骨的骨密度;血、尿生化指标测定均采用日立7080型全自动生化仪完成;使用B超监测乳腺;使用B超测量子宫体积及子宫内膜厚度，如子宫内膜厚度≥5mm时行内膜活检;阴道细胞涂片细胞学的取材采用宫颈刮片法。

2 结果

2.1 三组病人一般情况比较，见表1，三组病人在年龄、身高、体重、体质指数(BMI)、产次、绝经年限方面均无显著性差异(P＞0.05)。

表1 三组病人的一般情况比较

表2 三组病人骨痛临床症状治疗结果比较 (n)

2.2 三组病人骨痛临床症状治疗结果比较，见表2，经过1年的治疗三组病人骨痛临床症状均有改善，A组患者有效率为21/30(70.00%)，B组患者有效率为22/30(73.34%)，C 组患者有效率为 14/30(46.67%)，A、B两组的有效率较C组呈显著性差异(X2=0.035，P ＜0.05)。

2.3 三组病人骨质疏松指标结果比较，见表3，治疗前三组跟骨的定量超声骨质测量中超声振幅衰减平均值(BUA)和超声传播速度(SOS)基线值无差别，治疗后A、B两组骨密度的改变率在各组间均无显著意义的正向效果，C组BUA和SOS的变化与用药前相比，差异有显著性(P＜0.05)。三组间骨代谢指标血清碱性磷酸酶(ALP)，及留晨尿测尿钙、肌酐及羟脯氨酸所得的尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值的改变率在各组间均无显著意义(P＞0.05)。A、B组尿钙/肌酐、尿羟脯氨酸/肌酐比值的改变与用药前相比，差异有显著性(P＜0.05)。治疗期间，各组均无新发骨折发生。

表3 三组病人骨质疏松指标结果比较

2.4 安全性指标和副作用:各组用药后肝肾功能均无异常，对体重和BMI的改变均未呈现一致的降低或升高，治疗后超声子宫内膜厚度≥5mm者共7人次，行子宫内膜活检7人次，A、B、C组活检率分别为2人次(3.34%)、4 人次(13.34%)、1 人次(3.34%)，均无内膜病变。子宫内膜和乳腺体层厚度的变化在各组间无显著性差异(P＞0.05)。阴道细胞抹片无一例发现癌细胞。三组患者一年中均无阴道流血发生。

3 讨论

绝经后妇女的卵巢功能减退，骨组织失去雌激素的保护作用，使骨转换率明显升高，骨吸收增多，骨丢失加速，此过程可持续5－10年，尤以绝经后的前3年骨丢失速度最快。当绝经后妇女的骨量减少，骨密度(BMD)值低于骨峰值2.5标准差(SD)以上即为绝经后骨质疏松(PMOP)，因此雌激素缺乏是PMOP骨丢失加快的重要因素。雌激素作为预防、治疗PMOP最有效的药物，得到了广泛的临床认可，加拿大骨质疏松学会(OSC)主持的《加拿大骨质疏松诊断与处理2002年临床指南》建议:HRT是预防性治疗绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis，PMO)的一线方式(建议力度A级)，HRT是治疗PMO的二线方式(建议力度D级)［1］。但长期使用的副作用也一直困扰着人们。“妇女健康初始行动”(the Women＇s Health Initiative，WHI)的结果显示健康绝经后妇女使用雌激素加孕激素治疗5年2个月后，虽然髋部骨折发生率有所下降，但冠心病、脑卒中、肺栓塞、乳腺癌的发生率却增加，因而2002年5月31日宣布原定8年半的WHI研究予以终止［2］。然而，国外51个流行病研究中心对数以万计的HRT与肿瘤发生率相关研究中发现，50－70岁妇女尽管随着HRT时间的延长，乳腺癌发生率有增高趋势，但由于乳腺癌属低级别肿瘤，死亡率并没有增加［3］。近年来，雌、孕激素联合应用使得发病率及病死率均未见异常，两者均可使冠心病的发病率及病死率显著降低，结肠、直肠癌及痴呆的发病率下降［4］。多数研究指出HRT的副作用与剂量及用药时间有关，为减少副作用，国内外学者都致力于寻找最低、有效、安全剂量，并认为采用天然、小剂量HRT更符合生理规律。欧美女性绝经后服用结合雌激素，剂量最初为2.5 mg/d，后改为 1.25 mg/d，0.625 mg/d。1987 年，Mishell提出每日可仅用0.3mg的极小用量［5］。之后多个研究亦证实多种低剂量雌激素可有效减缓PMOP［6－8］。有专家指出，WHI治疗组年龄偏高，可能是影响其结果的因素之一，在绝经早期预防性用药，补充性激素效果最佳。本研究结果显示，治疗1年后，三组骨痛症状均有改善，HRT的两组疗效较单纯补钙组效果更显著(P＜0.05)。单纯补钙组1年后骨密度呈轻微下降，可见PMOP呈高发性，单纯的补钙并不能防止骨质疏松的发生，用HRT治疗1年后的A、B两组骨密度值虽无显著提高，但有正向变化，说明骨量未继续丢失，随着HRT时间延长，能否继续保持骨量或进一步增加骨量，将是我们下一步积累资料和研究的方向。

血ALP可反应骨的形成活动;尿钙/肌酐、尿羟脯氨酸/肌酐比值可反映骨的吸收活动。本研究结果显示，三组病例治疗后ALP水平变化不大;A、B组尿钙/肌酐、尿羟脯氨酸/肌酐比值均有下降。提示HRT对PMOP的骨形成作用较小，可能通过抑制骨吸收，减少骨质丢失，达到减缓骨质疏松的发生。两组HRT病例在1年的观察中的肝肾功能、子宫内膜的B超检查及乳腺厚度与对照组差异无显著性意义。阴道脱落细胞无癌细胞发现，亦无阴道流血发生。

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