术前同期放化疗并手术治疗局部晚期食管癌的前瞻性临床研究

张文山，潘开云，蔡志仕，林 涌

随着现代食管外科技术及理论的发展，手术切除已被认为是治疗Ⅰ期、ⅡA期食管癌的标准方式，但对于Ⅲ期食管癌患者的最佳治疗模式一直存在争议。有多个术前放疗加手术与单纯手术随机对照研究表明术前放疗仅能提高切除率，却不能延长生存期；术前化疗亦未证实能提高患者的生存率[1-2]。而目前以食管癌术前放化疗(chemoradiotherapy,CRT)并手术的治疗模式特别引人关注。本院从2004年8月—2008年6月对Ⅲ期食管癌患者进行了一组术前CRT的随机对照研究，旨在探讨Ⅲ期食管癌患者的较佳治疗模式。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2004年8月—2008年6月选择无治疗史的食管癌患者69例。所有患者均经内镜、CT和病理学确诊，术前临床分期为Ⅲ期；均无锁骨上淋巴结转移、远处转移和声带麻痹，血常规和生化指标均正常，无心肝肾疾病，KPS>90分；均无放化疗禁忌证。

1.2 分组 按照患者知情同意，自愿随机选择的原则将患者分为两组，两组一般资料比较差异无显著性(见表1)。综合治疗组，采用新辅助放化疗加手术治疗。化疗方案：5氟尿嘧啶500 mg/m2，每24 h静脉滴注1次，5 d；顺铂30 mg/m2，每24 h静脉滴注1次，3 d。21 d为1个周期，共2个周期。放疗方案：直线加速器2野照射，第1～4周(第1～28天)常规分割1.8～2.0 Gy/次，1次/天，5天/周，连续治疗，总剂量为40 Gy。放化疗结束3～5周后进行手术治疗。对照组仅行单纯手术治疗。

1.3 手术方法 两组手术方法相同，全部病例均行经右胸(后外侧切口)腹颈三切口食管癌切除+胃食管左颈部单层吻合术，并行全纵隔+腹腔淋巴结清扫。术中肉眼判定及术后标本病理检查切缘阴性作为根治性切除的判别标准。

1.4 统计指标和方法 统计术后两组患者无瘤生存率及生存率。采用SPSS15.0软件进行统计检验，Kaplan-Meier法分析生存率并绘制生存曲线，log-rank检验组间差异，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 综合治疗组临床疗效评价 全组29例患者均顺利实施术前放化疗，出现的不良反应主要为胃肠道反应26例(89.7%)，骨髓抑制(白细胞减少到4×109/L以下) 9例(31.0%)，食管炎和吞咽疼痛7例(24.1%)。以上均予以对症处理后缓解，全组未有因不良反应而中止后续治疗者。按UICC标准评价术前放化疗的临床疗效：8例达到完全缓解(CR)，占27.6%，复查食管吞钡X线示病灶消失，食管壁柔软，钡剂通过顺利；复查胸部CT示管壁厚度<5 mm，原肿大淋巴结消失。部分缓解(PR)15例，占51.7%，复查食管吞钡X线及胸部CT扫描测得所有基线目标病灶最长径总和减少均≥30%。临床总有效率(CR+PR)为79.3%。术后患者的手术标本病理结果：病理完全缓解(肉眼及镜下癌组织完全消失)6例，占20.7%；病理部分缓解(瘤体变化较明显，但仍有少量癌组织残存)11例，占37.9%；病理总有效率为58.6%。

表1 两组患者一般资料比较

注：* 为t检验；# 为χ2检验

2.2 两组术后无瘤生存率和生存率 有67例患者定期随访至2010年6月，随访率为97.1%。综合治疗组1、3、5年的生存率为72.4%、55.2%、35.1%，中位生存时间为40个月，1、3、5年的无瘤生存率为66.1%、49.7%、28.9%。对照组1、3、5年的生存率为62.5%、36.3%、18.2%，中位生存时间为29个月，1、3、5年的无瘤生存率为57.2%、30.8%、11.3%。结合两组患者的生存曲线图(图1)，可知其生存率有显著差异，综合治疗组的生存率明显高于对照组。生存曲线的log-rank检验的统计值为3.97，P=0.463。综合治疗组有2例围手术期死亡，死因为肺部真菌感染；术后1年内有6例因肿瘤转移复发死亡，其中1例为脑转移，3例为肝转移，2例为上纵隔复发转移。单纯手术组中围手术期死亡3例，死因分别为肺部感染、吻合口胸腔瘘和术后并发严重心律失常。

图1 两组患者术后生存曲线比较

3 讨论

术前同期放化疗是利用放疗与化疗的互补和协同作用，控制肿瘤的局部进展，有助于杀灭照射野外亚临床病灶和预防远处转移。其可能机制为：(1) 化疗可杀灭放射野外的微小转移灶；(2) 化疗可抑制放疗后肿瘤细胞亚致死性和潜在致死性损伤修复；(3) 化疗有放射增敏作用；(4) 作用于不同细胞周期时相，起协同作用。

临床上Ⅲ期食管癌患者，术中往往因为肿瘤局部浸润与周围组织粘连紧密，区域淋巴结转移而难以完全清除，对于肉眼不可见的微小病灶更无法清除。而术前放化疗能有效地降低术前肿瘤TNM分期，使肿瘤体积缩小，肿瘤周围小血管和淋巴管闭塞、质地变软，原肿大淋巴结消失，使部分肿瘤得到病理完全缓解或部分缓解，从而提高食管癌的手术

切除率，减少术中癌细胞的播散几率，降低肿瘤的局部复发率[3]。另外也可了解肿瘤对化疗的敏感性，为部分患者术后进一步序贯治疗提供依据。

从生存曲线可看出，术后1年内两组生存率差异不明显，但到中后期两组的生存率差异显著，分析原因主要是综合治疗组的后期复发率明显低于单纯手术组。综合治疗组术后有2例死于肺部真菌感染，考虑与术前放化疗致免疫力降低所致。Reynolds等[4]研究表明，大量的围手术期治疗方法的使用将导致呼吸功能不全及呼吸道感染可能性的增加，故放射性治疗应注意放射野的控制，并应具体考虑患者围术期身体局部及全身的情况，避免术后严重肺部并发症的发生。综合治疗组术后1年内有6例因肿瘤转移复发死亡，其中有1例脑转移，3例肝转移，2例上纵隔复发转移，分析这些病例显示术前均已有腹腔淋巴结或多区域淋巴结转移，笔者体会对于这类患者行术前放化疗+手术治疗获益不大。

本研究结果表明术前放化疗+手术治疗可明显提高Ⅲ期食管癌患者的生存率，但因为是单中心小样本研究，其疗效有待于多中心大样本的研究来进一步验证。

[1]NabeyaY,OchiaiT.Chemotherapy for esophageal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2003,30(12):1873-1880.

[2]宋先璐,余意,苏旭春,等.食管癌术前同期放疗联合每周化疗法与三周化疗法的疗效及安全性比较[J].山东医药,2009,49(50):32-33.

[3]傅剑华,戎铁华,李小东,等.术前放化疗并手术治疗局部晚期食管癌Ⅱ期临床试验[J].癌症,2004,23(11s): 1473-1476.

[4]Reynolds JV,Ravi N,Hollywood D,et al.Neoadjuvant chemoradiation may increase the risk of respiratory complications and sepsis after transthoracic esophagectomy[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2006,132(3):549-555.