4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成研究

何人宝 王莺妹 金逸中 俞传明

（1.浙江永太科技股份有限公司，浙江 临海 317016；2.浙江工业大学，浙江 杭州 310014）

0 引言

4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，英文名4-Bromomethyl-5-methyl-1，3-dioxol-2-one（简称：DMDO-Br），分子式：C5H5BrO3，相对分子量：192.9，CAS：［80715-22-6］，结构式如下（图1）：

图1

DMDO-Br是一种浅黄色液体，沸点115℃～120℃/5mmHg，溶于丙酮、乙醇、氯代烷和THF等溶剂中。

DMDO-Br作为一种保护基团，目前已用于多种药物的开发，如抗生素类（盐酸仑氨苄西林，碳青霉烯）、抗高血压类（奥美沙坦，磷脂酶A2（Lp-PLA2）抑制剂）、氟喹诺酮类抗菌药（普卢利沙星）等药物。DMDO-Br作为前药修饰基团的主要优点有：（1）在肠胃液中稳定性好，在血液中能快速水解形成所需的药物；（2）口服易吸收，显示较佳的抗菌活性；（3）极低的毒性；（4）延长半衰期。

1 合成路线

1.1 以DMDO和N-溴代丁二酰亚胺为原料的合成方法［1］

反应原理如图2所示。

图2

该专利路线采用等摩尔的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和N-溴代丁二酰亚胺反应合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，并加入催化量的α，α′-偶氮双异丁腈（AIBN）作为自由基引发剂。反应溶剂为四氯化碳，反应回流15min后，浓缩反应液至一半体积，过滤除去丁二酰亚胺，滤液减压蒸馏得产品（沸点115℃～120℃/5mmHg），反应收率为73％。

1.2 以DMDO和溴为原料的合成方法［2］

反应原理如图3所示。

图3

该专利路线为4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和液溴等摩尔反应制备4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，其中加入催化量的过氧化苯甲酰作为自由基引发剂。

1.3 以DMDO和溴为原料的合成方法［3］

反应原理如图4所示。

图4

该专利路线为4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和溴在苯中反应来制备4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，其中溴过量10％，以特定波长的紫外光作为自由基引发剂。反应毕，减压蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得产品（沸点115℃～120℃/5mmHg），反应收率为68.4％。

1.4 合成路线的评价及选择

根据文献报道，合成4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法分为两类，一类以溴代丁二酰亚胺（NBS）等氮-溴化合物作为溴化剂，另一类直接以液溴（Br2）作为溴化剂。

以NBS作为溴化剂的方法中，采用的溶剂有苯、四氯化碳等，溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺，N-溴代邻苯二甲酰亚胺等，常用的自由基引发剂为AIBN，过氧化苯甲酰等，该方法工艺成熟，是目前工业生产的主要方法，但溴丁二酰亚胺及邻苯二甲酰亚胺价格昂贵且回收使用成本高，自由基引发剂不可回收使用。

混凝土铺筑前3～4h内对桥顶面进行不间断的洒水处理，确保桥面饱和湿润，直至施工前0.5～1h停止洒水。混凝土摊铺之前必须保证桥面平整，本工程采用振动棒轻微振捣处理的人工方式确保桥面平整，对于中间的铺筑区域采用平板振捣器设备平行震荡，平板振捣器重叠压边的重叠宽度为1/2。振捣过程中应防止漏振或是在某个区域停留时间过长而出现混凝土拥包的现象。

以液溴作为溴化剂的方法所使用的自由基引发剂有两类，一类是使用紫外光照射引发自由基反应，另一类是使用AIBN，过氧化苯甲酰等化学引发剂。但不管使用哪种引发剂，此种方法存在一个共同的不足，即溴原子利用率低，仅仅使用了溴分子中的一个溴原子，另一个溴原子以溴化氢的形式放出，不仅污染环境，而且对设备腐蚀严重。该方法通常使用的溶剂为苯，毒性较大。

本项目研究采用分子溴作溴化试剂，在反应介质中加入适当的氧化剂，以提高了溴原子的利用率。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

Varian-400（400MHz）核磁共振仪，Finnigan Trace DSQ质谱仪。

4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮自制，含量99％以上；其余所用试剂为化学或工业级。

2.2 合成实验

在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的500mL的四口烧瓶中加入4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（DMDO）和四氯化碳及水，开启搅拌使其均匀，用高压汞灯照射反应液，氮气保护，在剧烈搅拌下缓慢滴加液溴四氯化碳溶液，控制滴加速度，保证反应体系中溴的低浓度，滴加完毕后，继续反应30min，滴加双氧水，滴加完毕，继续反应2h，待反应液中溴颜色消退后停止反应，减压蒸馏回收四氯化碳，剩余物减压蒸馏，得4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。

结构表征：在Finnigan Trace DSQ质谱仪上测得产品的M+峰为192。在BRUKER（400MHz）核磁共振仪上测定，1H NMR（CDCl3）：δ2.28（3H，S，CH3），4.19（2H，S，CH2Br）。含量大于95％（HPLC）。

3 结果与讨论

表1 以4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和溴反应的试验结果

3.1 原料配比

试验结果表明原料配比较佳的范围在DMDO：Br2=1：0.77～0.84（质量比）。

3.2 反应温度

较佳的反应温度在25℃～30℃。温度太低，反应很难进行；温度高，易发生副反应。

3.3 溶剂用量

溶剂少，Br2浓度太大，易发生副反应；溶剂太多，Br2浓度偏低，不利于反应进行，从试验结果可知，溶剂用量（体积）为DMDO（重量）的26～35倍较佳。

3.4 反应时间

较佳的反应时间在30min左右，反应时间过短，反应不充分，有一定量的原料尚未反应，反应时间过长，则副产物增多。

3.5 液溴滴加速度的试验

根据反应机理分析，如果反应体系中溴浓度过大或局部过浓，4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮分子中的双键易与溴分子发生加成反应生成加成产物或4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮与溴发生双溴代反应生成二溴代物。在其他条件完全相同的条件下，对液溴滴加速度进行了试验，结果见表2。

表2 滴加速度试验结果

由表2可知，液溴滴加时间控制在90～120min内可以获得较高的收率。

4 结论

以4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮为原料，采用分子溴作溴化试剂，在紫外光条件下，合成目标产物，操作较为简单；在反应介质中加入双氧水，可使反应中产生的溴离子及时转化为分子溴，大大提高了原子的经济性。

［1］Sakamoto Fumio，Ikeda Shoji.Novel ampicillin esters and production thereof：US，4389408［P］.1983-06-21.

［2］Takeda Yoshiyuki，Yamada Kenichi.Preparation of 4-（Bromomethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one：JP，58152879［P］.1983-09-10.

［3］Sakamoto Fumio，Ikeda Shoji.Process for producing brominated 1，3-dioxolen-2-ones：EP，0078413［P］.1983-05-11.