7-［1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺］-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成

李永龙 李晓芳 高建荣 唐守万 潘富友

（1.浙江工业大学化学工程与材料科学学院，浙江 杭州 310014；2.台州学院医药化工学院，浙江 台州 317000）

头孢卡品是第四代可口服头孢类抗生素，对多种细菌均有很强的抗菌作用［1-3］，较现有可口服的头孢类品种抗菌活性强，使用剂量小，因此，开发头孢卡品将会带来较好的社会效益和经济效益。

7-［1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺］-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸（3）是合成头孢卡品的重要中间体，本文参考文献方法［4-9］，以2-（2-叔丁氧基羰酰胺唑-4-基）-2-戊烯酸（1）为原料，经磺化后与头孢母核羟甲基-7-氨基头孢烷酸（7-HACA，如图1）交联合成3（图3），并对工艺条件进行优化；与文献［5-7］比较，本文采用7-HACA代替7-氨基头孢烷酸（7-ACA）作为头孢母核，减少了反应步骤，既提高了产率，又具有环境友好，减少生产成本，总收率为90.2％。产物结构经1H NMR，IR和MS表征。

图1 7-HACA的结构式Fig.1 Structural formula of 7-HACA

图2 BOC-的结构Fig.2 Structural formula of BOC-

图3 3的合成Fig.3 Synthesis of 3

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

M-565型数字熔点仪（Buchi，瑞士）；Varian mercury-Vx200型核磁共振仪（Varian，美国），CDCl3为溶剂，TMS为内标；岛津FT-IR-8400型傅里叶变红外分光光度计（岛津，日本），KBr压片；Quattro Micro API型液质联用仪（Micromass英国）；LC-10AT VP型高效液相色谱仪，SPD-10A VP紫外检测器（岛津，日本），色谱柱：Shim-packC-18柱（5μm，4.6mm i.d.×250mm）；柱温：室温；流动相：V（甲醇）：V（A）=80：20，A为0.5mol/L的高氯酸钠水溶液；流速：1.0mL·min-1；检测波长：254nm；进样量：5μL。

所用试剂均为分析纯，溶剂均按常规方法提纯并干燥。

1.2 合成

在三口烧瓶中加入2.98g 1-（2-叔丁氧基羰酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酸（1），加二氯甲烷50mL搅拌至溶解，于-25℃酒精浴中加入三乙胺1.15g（11.5mmol），搅拌0.5h后，加入甲基磺酰氯1.30g（11.8mmol），搅拌反应1h后，有白色絮状沉淀生成，停止反应，滤去白色沉淀，得微黄色液体，置于-25℃酒精浴中待下一步反应。

取2.30g（10mmol）7-HACA置于250mL单口烧瓶中，分别加入甲醇60mL、二异丙胺2.78g（27.5mmol），搅拌溶解后冷却至-25℃，将上步反应所得溶液倒入单口烧瓶中，搅拌反应3h，自然升至室温，用浓盐酸调节溶液pH至3～4，水洗两次后减压蒸除溶剂，得瓶底微黄色固体，35℃下减压烘干，得微黄色粉末状固体4.6g，产率90.2％，纯度85.6％。m.p.：171℃～172℃；1H NMR（CDCl3）δ：1.02（t，3H，CH3），1.44（t，9H，CH3），2.24（m，2H，CH2），3.58（d，2H，CH2），4.28（s，2H，CH2），5.07（d，2H，NH），5.78（t，1H，OH），6.36（t，1H，CH），6.78（s，H，CH），13.39（s，1H，COOH）；IR v：3236（O-H），2976（CH3），1726（C=O），1660（C=C），1653（N-H），1370（C-N），1245（C-O）cm-1；MSm/z：510（M+）。

2 结果与讨论

2.1 1的磺酰化反应

3由1和7-HACA结合脱去一分子水生成，但二者直接反应不易进行，文献［5-7］所述方法先将1与五氯化磷（PCl5）或甲基磺酰氯（ClSO2CH3）反应，生成酰化产物，之后与其他类型头孢母核结合生成相应产物，本文采用甲基磺酰氯作酰氯化试剂，在反应中加入三乙胺作为缚酸剂，中和生成的氯化氢（氯化氢的存在不利于反应进行），本方法使用乙酸乙酯作为反应溶剂，比较文献［5-7］中所用二氯甲烷等溶剂，具有低毒环保的优点。

用HPLC对反应过程进行动态跟踪，考察各因素对1的磺酰化反应的影响。结果如表1所示，使用二氯甲烷溶剂与使用乙酸乙酯溶剂时2的含量最高，说明转化率最高，考虑环境友好的因素，选择乙酸乙酯作反应溶剂；温度越低越有利于2的生成，因为随着温度升高，1会发生自身聚合等一系列副反应，使2的含量降低，-25℃时2的含量达到最高值96.3％；三乙胺的用量对反应进程有重大影响，其作用是中和反应生成的氯化氢转化为三乙胺盐酸盐，促使反应向正向进行，n（三乙胺）：n（1）=1.15：1为最佳三乙胺投入量；通过定时取样跟踪，发现反应1h后2的含量最高，继续反应，含量基本不再变化，说明1h后反应基本终止。综上，1的磺酰化的最优条件为：反应时间1h，以乙酸乙酯作为反应溶剂，反应温度-25℃，n（三乙胺）：n（1）=1.15：1。

表1 影响1磺酰化反应的因素Table 1 Influence factors of sulfonylation of 1

2.2 3的合成

1经过磺酰化生成2后，滤去三乙胺盐酸盐，因2的含量较高，达到96.3％，因此无需提纯，直接加入下一步反应。2与7-HACA脱去一分子甲基磺酸，生成3，反应过程中加入二异丙胺中和生成的甲基磺酸。本文使用7-HACA作为头孢母核，相较文献［5-7］中采用的7-ACA简化了反应步骤。

各反应因素对3产率的影响如表2所示：3的产率随着反应时间延长不断提高，5h后达最高产率90.2％，继续增加反应时间，产率不再提高，反应基本停止；比较不同溶剂对产率的影响，实验表明二氯甲烷和丙酮作溶剂时产率较低，而甲醇做溶剂时得到较高产率，可达90.2％；低温下反应进行缓慢，随着温度升高，3的产率不断提高，25℃时可得到最佳产率，继续升高温度可能伴随副反应生成导致产率下降；二异丙胺的加入主要作用在于中和生成的甲基磺酸，当n（二异丙胺）：n（7-HACA）=3：1时得最佳产率。综上，合成3的最佳反应条件为：反应时间5h，甲醇作为反应溶剂，反应温度25℃，n（二异丙胺）：n（7-HACA）=3：1，在此条件下可得最佳收率90.2％。

表2 影响3产率的因素Table 2 Influence factors of yield of 3

3 总结

本文通过BTPA酰化后与7-HACA反应合成了头孢卡品中间体7-［1-（2-叔丁氧基酰胺唑-4-基）-1（Z）-戊烯酰胺］-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，本工艺反应条件温和，操作简单易行，收率高，纯度好，适合工业化生产，最佳条件下3的收率可达90.2％。

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