医药中间体多功能合成车间的设计构想

万 军 吴晓军

（浙江省天正设计工程有限公司，浙江 杭州 310012）

医药行业是一个多学科先进技术和手段高度融合的高科技产业群体，涉及国民健康、社会稳定和经济发展。改革开放30多年来，中国医药工业增长速度一直高于国内生产总值（GDP）。目前医药市场的发展趋势之一是药品需求多样化，药品的种类繁多，仅药典列出的就有4567多种，加上各类医药中间体，更是数不胜数。当前，世界品牌大制药企业专注于提高核心竞争力，注重药物的研发和销售，为缩短新药研发周期，降低新药的研发费用，提高资金周转率，中间体一般都是外包定制生产，我国和印度都是中间体生产大国。

1 多功能合成车间的必要性和可行性

各大医药制剂企业的中间体生产大多为外包定制生产，这些产品种类繁多，需求量不大（一般为月产几吨到十几吨）。中间体生产企业为适应市场情况，非常需要多功能的合成生产车间，可以不需要改造就能适应多种产品的工艺要求。有了多功能合成车间，就可以比其他企业更快地生产出产品，在订单的争夺中处于领先地位。

通常情况下，合成车间更换产品时需要改动设备、工艺物料管线和公用工程管线，由于易燃易爆的物料存在，改动需要先将车间内的所有设备管道（包括不需改动的设备管道）清洗干净后方能实施，费时费力。由于订单产品产量较少，变动会很频繁。另外，化工类的车间可使用的土地资源较为稀缺，而甲类车间的间距要求很大，需要尽可能的将车间设计得比较大，满足同时生产几种订单产品的要求。

因此，有必要设计一种能够适应订单定制产品的多功能合成车间，可以方便的变换生产品种，也可以同时生产几种产品而不会产生交叉污染。

尽管合成类药品（中间体）的种类繁多，但经过对生产工艺的分解剖析，还是可以总结其化学、物理的加工共性。药品合成生产中最常采用的工艺有：釜式反应、物料滴加、蒸发、真空浓缩、冷冻结晶、过滤、干燥、混合等。根据这些共性的工艺单元操作，我们可以设计出包括大多数单元操作的多功能合成车间。

笔者所在公司近年设计了浙江绍兴、嘉善、江苏启东等多家合成医药产品企业的多功能合成生产车间，已建成的有两家，使用情况良好。

2 多功能合成车间的设计原则

合成医药产品多功能车间的设计原则包括以下几方面：

（1）尽可能涵盖企业涉及产品的生产工艺，适用范围广；

（2）采用模块化的设计方式，反应釜（浓缩釜）和冷凝冷却器、滴加槽、真空泵组成一个反应模块；结晶釜和回流冷凝器、压滤机/离心机组成结晶模块；干燥设备与真空泵组成干燥模块；车间由几十个独立的模块组成，模块内采用固定的管道连接，模块之间通过活动的管线根据需要进行连接；

（3）既要采用可靠的通用型设备，也要考虑先进的新型设备，在满足一般工艺要求的基础上，提升生产装备的水平；

（4）公用系统管线按使用可能性进行配备，即反应釜配备各种冷热介质，冷凝冷却器也配备不同温度的冷却介质，以满足不同生产工艺的要求。公用系统的总量设计则根据典型产品的能量衡算计算后，再增加20％左右的余量；

（5）考虑较高的自动化水平，如反应过程的温度压力控制，浓缩的温度液位控制，加热冷却介质的切换等，较高的自动化水平，可为工业生产提供更稳定的产品质量和安全。

3 多功能合成车间的设计构想

3.1 设备配置

多功能合成车间的设备配备需根据各种生产工况，各种产品产量的不同情况，进行归纳总结后确定。

（1）反应釜、浓缩釜、结晶釜：容量从500～5000L，根据产量情况选定几种，采用排列组合的方式，以最少的设备数量满足不同的生产需求。材质则考虑以不锈钢和搪玻璃为主，配以少量钛或哈氏合金的耐腐蚀材质。

（2）冷凝器、冷却器等换热器：与反应釜、浓缩釜、结晶釜配套，满足其回流、冷凝或冷却的要求，材质也与反应釜匹配，采用不锈钢、搪玻璃碟片式或玻璃材质的。石墨换热器由于浸渍材料的成分复杂，清洗困难，不建议在药品相关的工艺中使用。

（3）固液分离设备：一般采用三足式离心机，要求密闭式，规模小的可以采用上出料，规模较大的采用吊袋或下出料式，也可配备压滤设备。

（4）干燥设备：为满足不同的产品要求，需配备双锥干燥机、真空烘箱、水平干燥机等设备。

（5）真空泵：一般往复式和水环式都要配备，水环式用于酸性环境，往复式用于溶剂环境。还要配备一级和二级的罗茨泵，以满足高真空度的要求。

（6）高位槽：为清洗方便，多功能车间一般不设高位槽，液体原料直接从储罐泵送至反应釜，采用流量计计量或采用反应釜称重模块计量。滴加用的高位槽还是需要设置的。

（8）贮罐：按物料的性质配备，一般为搪玻璃和不锈钢材质，还要配备少量塑料贮罐。

3.2 公用系统的配备

3.2.1 反应釜的公用系统

为达到多功能生产的要求，每台反应釜（浓缩釜、结晶釜）都配有包括蒸汽、热水、循环水、冷冻水等介质，可提供-10～140℃的操作环境。反应釜还配有两种真空系统，一种为常规真空，一种为由罗茨泵产生的高真空。

3.2.2 换热器的公用系统

冷凝器、冷却器都配备循环水和冷冻水两种介质，以满足不同物料的冷凝冷却要求。

3.2.3 氮气系统

各类反应釜、贮槽等均接氮气，形成氮气保护氛围，既提高安全性，又可以避免物料氧化变质。

3.2.4 公用工程站

在每个生产区域内设置公用工程站，包括自来水、氮气、压缩空气、纯化水等，以便采用活动接管临时连接。

3.3 车间布置

多功能合成车间一般按四层布置，既满足节约土地的要求，更是利用了物料位差输送。四层为通风设备层；三层可布置投料区、高真空泵、冷凝冷却器、热水槽等；二层为反应釜、回流冷凝器、滴加槽等；一层布置离心机、压滤机、干燥机等；室外则设置液体原料、回收物料的储槽。由于车间的模块化设计、其设备配置和流程组织上已解决产品更换的问题，车间内的设备不需要移动和更换，所以厂房的结构可采用钢筋混凝土框架，比较节约投资。

多功能合成车间分成数个功能区块，每个区块可完成一步或几步的反应、纯化操作，各区块之间设有活动的物料输送管线，在本区块设备功能不能满足整个工艺要求时，可以转移到其他区块去继续生产，可减少一些不常用的设备配备，节约投资，见图1。

图1 车间布置的示意图

4 设计中需注意的相关事项

4.1 交叉污染的防治

当一个车间内同时生产两种以上产品时，控制产品之间的交叉污染是药品生产的基本要求。在多功能合成车间设计中需要十分注意控制不同产品的独立生产。车间中交叉污染的产生方式一般有以下几种：物料的混杂、固体粉尘通过附着在人员身上转移、物料散发到空气中扩散到其他区域等。针对这些途径，我们可分别采取以下的可靠措施：

（1）车间布置上分成多个功能生产区，各区之间相互独立，管道不相连通，仅在必要时采用临时连接；（2）有固体粉尘产生的区域，如投料、干燥、混合等区域，均采用密闭并加以除尘，这些岗位人员不能进入其他区域；（3）设置完善的空气组织，利用风压的高低来保证各生产区之间的空气不会相互流通。风压的由高到低分别为：各区之间的走道、生产区、公用工程区。

通过以上的各项措施，可以保证在生产多个产品时不会发生交叉污染。

4.2 人员和设备的其他要求

由于产品变化较多，公用系统可操作的阀门较多，还有部分管道需要临时连接，除了要求设置比较高水平的自动化控制系统外，还需要有高素质的操作人员。

多功能车间配置的设备往往是过剩的，这会导致部分设备利用率不高，需要加强设备的维护和保养。

氢化生产工艺由于规范对泄爆的特殊要求，不宜设置在多功能合成车间中，建议单独设立氢化厂房。

5 结语

笔者所在公司设计的浙江绍兴的某合资企业的多功能合成生产车间，正是基于以上关于医药中间体多功能合成车间的设计原则和设计构想，经过两年多的生产运行，已通过欧盟的药品认证。这也说明了本文所提出的设计理念是正确的、可行的。

原料药的生产比中间体增加了净化要求，本文的设计理念同样也可适用，但如同时需要生产多种产品，则需要多个独立的净化区。

［1］张登高，王泳沛.试论无机化工多功能车间的设计［J］.无机盐工业，1998，30（6）：36-38.