索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌的不良反应及其处理

李明省 管生 刘朝 马南 胡小波 徐浩文 王志伟 张建好

郑州大学第一附属医院放射科介入二病区，河南 郑州 450052

索拉非尼是一种口服有效的小分子多激酶抑制剂，可以竞争性地与肝、肾细胞癌相关的某些激酶的结合位点结合［1］。它可以作为VEGFR2和VEGFR3受体酪氨酸激酶的抑制剂。SHARP（sorafenib hcc assessment randomized protocol）和ORIENTAL（sorafenib in patients in asia-pacific region with hepatocellular carcinoma）2个Ⅲ期临床试验证实，多激酶抑制剂索拉非尼在一定程度上能延长晚期肝癌患者的总生存期（overall survival，OS），并显著改善无进展生存期（progress free survival，PFS）和延长疾病进展时间（time to progression，TTP）［2-3］。相关研究发现索拉非尼能够作用于人类的血管生成系统［4-5］，这种特异性抑制细胞机制能够抑制肿瘤细胞生长、分化、增殖和血管生成。然而靶向治疗过程中相关的不良反应，包括手足皮肤反应（hand-foot-skin reaction，HFSR）等，阻碍了其更广泛的应用。本研究总结了25例接受索拉非尼治疗的患者的不良反应发生情况及其处理措施。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2008年1月—2009年10月本院25例原发性肝癌患者，给予索拉非尼治疗，所有患者满足以下条件：⑴符合原发性肝癌的临床诊断标准；⑵既往未接受过任何针对肝癌的全身性化疗；⑶化疗栓塞术后病情进展；⑷广泛门脉癌栓无法栓塞者；⑸肝门部、腹膜后淋巴结或肺、骨等多发转移者；⑹弥漫乏血供肿瘤。最终20例患者用药超过12周，纳入临床观察组，临床资料见表1。

1.2 治疗方法 患者起始治疗的药物剂量为400 mg，每日2次口服。当发生无法耐受的不良反应时，给予减量处理，减量方案按照SHARP试验进行，首先减量为400 mg，每日1次，然后减量为400 mg，隔日1次。仍需减量或中断服药者即被排除。

表1 肝细胞患者基本特征Tab.1 Baseline of hepatocellular carcinoma patient characteristic

1.3 观察指标 自接受索拉非尼治疗之日起每天查房询问患者不适，记录生命体征，每7～10日复查上述生化指标。记录不同级别不良反应的发生情况，包括发生时间及其持续时间和相应的对症处理。本研究的主要观察指标是记录所有级别不良反应的发生率。包括不良反应的种类、发生时间和持续时间。所有20例患者接受索拉非尼治疗的前12周所观察到的不良反应有：HFSR、腹泻、脱发、乏力、皮疹或脱皮、高血压及便秘腹痛、白细胞及血小板降低。

2 结 果

2.1 不良反应发生情况 25例患者接受索拉非尼治疗，其中男性17例，女性8例，年龄范围30～72岁，平均51.44岁。期间9例患者死亡，其中3例患者在服药开始的12周内死亡；3例患者中断索拉非尼治疗，其中2例为治疗不满12周停药，1例为服药5月后停药。共20例患者符合观察标准。不良反应发生情况如下：HFSR 4例（4/20），腹泻4例（4/20），脱发5例（5/20），皮疹4例（4/20），乏力8例（8/20），白细胞和血小板减少4例（4/20），高血压1例（1/20），腹痛1例（1/20）。这些不良反应经临床处理后，20例患者均能继续接受索拉非尼治疗。不良反应发生率见表2。

2.2 不良反应的处理 在所有符合入选条件的20例患者中，共有12例出现药物相关的不良反应，总发生率为60%（12/20）。4例患者出现HFSR，其中2例为Ⅲ度，分别于开始索拉非尼治疗的第1、2周出现，持续约4周和2周。给予涂抹保湿膏，减少摩擦及尿素软膏应用，皮肤反应未出现溃破、感染等，从而避免了药物减量或停药。4周和2周后明显减轻，评级恢复到Ⅰ度。4例患者出现腹泻，其中3例为Ⅰ度，1例为Ⅱ度，通过调节饮食和抗腹泻药物应用，2 d内腹泻均降到Ⅰ度甚至消失。5例患者出现脱发，未给予特殊处理，但有明显减轻趋势。4例患者出现皮疹，均于服药后1周内出现，给予保湿及抗组胺药物应用3周内消退。8例患者服药后出现乏力，虽然不完全与服用索拉非尼相关，但给予1.6 mg胸腺肽α1隔日1次皮下注射治疗后，疲乏均有不同程度改善。4例患者于索拉非尼治疗1周后出现白细胞及血小板计数下降，按照CTCAE 3.0评为Ⅱ度。按照第1种方案减量并应用集落刺激因子和白细胞介素-11，1周后复查白细胞、血小板均能恢复至Ⅰ度甚至正常，再恢复索拉非尼至正常剂量。每10日检查血常规了解白细胞及血小板计数以便及时处理。1例患者于服药后第7周出现血压升高，按照CTCAE评级为Ⅱ度，给予口服降压药，血压控制于正常高压水平。1例患者于服药后第2周出现腹痛，与服药有明显的相关性，减量后腹痛可缓解，后仍按照第1种减量方案治疗。

3 讨 论

本组病例中观察到的所有级别不良反应的总发生率为60%（12/20），其中乏力为8/20，脱发为5/20，HFSR为4/20，Ⅲ/Ⅳ度皮肤反应为2/20。未发生因不良反应而停药的现象，仅1例患者因腹痛做减量处理，占所有患者的1/20，具有良好的药物耐受性。

单个不良事件中乏力的发生率最高，明显高于SHARP的22%和ORIENTAL的2.7%，但是未出现Ⅲ/Ⅳ级反应，其确切机制尚未见相关研究结果公布。在给予胸腺肽α1及支持治疗后能够明显缓解。

血象降低在本组病例中发生为4/20，而在SHARP和ORIENTAL试验中未见相关数据，行粒细胞刺激因子及白介素-11治疗后能恢复至Ⅰ度甚至正常。索拉非尼是否有骨髓抑制作用有待进一步探讨，其具体机制目前尚不清楚。

表2 相关不良反应发生率Tab.2 Incidence of drug-related adverse events

腹痛是本组中唯一需要长期减量的不良反应事件。SHARP和ORIENTAL试验中未见相关数据报道，具体机制也尚不明确，可能提示中国患者和世界其他国家甚至东亚其他国家/地区人口的不同，有待大样本数据验证这一可能的相关性。

与SHARP和ORIENTAL试验数据相比，皮肤不良反应事件的发生仅为4/20，但是HFSR仍然是影响治疗的潜在重要因素。尽管目前尚未确定其中的特异性细胞病变机制，但很可能是由于皮肤的EGFR受到抑制所致［6］。抑制Raf激酶进而抑制皮肤中的EGFR信号通路，可能与索拉非尼引起的皮肤毒性反应（包括手足反应和皮疹）相关［7］。且已有研究显示对于使用索拉非尼达到或者接近RDP剂量且出现皮肤毒性/腹泻的患者，其TTP较无毒性反应的患者显著延长（P＜0.05）［7］，说明接受索拉非尼治疗在疾病稳定的情况下，皮肤不良反应的出现与患者获益呈正相关。因此，适当的预防和控制HFSR能够保证接受治疗的患者稳定获益的同时，能改善健康相关的生活质量水平。但是目前尚没有标准的指导方针来指导如何预防和控制多激酶抑制剂相关的HFSR，故进行前瞻性的随机临床实验来探讨如何减轻HFSR显得十分紧迫和必要。

总的来说，索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌严重不良反应发生率较低，且对症治疗后大多都能减轻甚至消失，具有较高的安全性和良好的耐受性。

［1］Sebolt-Leopold JS, English JM.Mechanisms of drug inhibition of signalling molecules［J］.Nature, 2006, 441(7092): 457-462.

［2］Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomised, doubleblind, placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol, 2009, 10(1): 25-34.

［3］Lovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med, 2008, 359(4): 378-390.

［4］Ratain MJ, Flaherty KT, Stadler WM, et al.Preliminary antitumor activity of BAY 43-9006 in metastatic renal cell carcinoma and other advanced refractory solid tumors in a phase Ⅱ randomized discontinuation trial (RDT)［J］.J Clin Oncol, 2004, 22(14S): 4501.

［5］O'Dwyer PJ, Rosen M, Gallagher M, et al.Pharmacodynamic study of BAY 43-9006 in patients with metastatic renal cell carcinoma［J］.Proc Am Soc Clin Oncol, 2005, 23:193s.

［6］Morin MJ.From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and antiangiogenic agents［J］.Oncogene, 2000, 19: 6574-6583.

［7］Strumberg D, Awada A, Hirte H, et al.Pooled safety analysis of BAY 43-9006 (sorafenib) monotherapy in patients with advanced solid tumours: Is rash associated with treatment outcome?［J］.Eur J Cancer, 2006, 42(4): 548-556.