放疗配合盐酸羟考酮控释片治疗47例骨转移癌中重度疼痛的临床观察

胡应亮等

[摘要] 目的 探讨常规放射治疗配合盐酸羟考酮控释片（奥施康定）对恶性肿瘤骨转移的姑息性止痛治疗效果，减轻疼痛，提高患者的生存质量。 方法 47例骨转移癌中重度疼痛患者，放疗配合口服药物，共治疗观察5周。第1周，单独口服盐酸羟考酮控释片（奥施康定），起始剂量10mg，每12小时1次，根据疼痛情况调整用量。第2周开始常规放疗（DT 2Gy/次，5次/周，总剂量DT 40Gy/20f）配合口服药物。观察给药后0.5h、1h、12h、24h、72h、每周末（DT 0Gy、DT 10Gy/5f、DT 20 Gy/10f、DT 30Gy/15f、DT 40Gy/20f）以及第3、5周末（放疗剂量至DT20Gy/10f、DT40Gy/20f）暂停应用盐酸羟考酮控释片24h后VAS、KPS评分及不良反应情况，计算中度以上疼痛缓解率。 结果 第1周内单独应用盐酸羟考酮控释片，中度以上缓解率达95.7%（45/47）；第2周、第3周、第4周末，中度以上疼痛缓解率均在91.5%以上，疼痛控制满意，可部分停药或减少药物应用及相关不良反应；放疗结束（停药）后止痛总有效率 91.5%（43/47）；整个配合治疗过程中，患者疼痛控制满意，生存质量改善明显。 结论 放疗配合盐酸羟考酮控释片治疗对骨转移癌中重度疼痛控制效果好，标本兼治，疗效长短结合，无严重不良反应，是一种安全、有效的止痛治疗组合方法。

[关键词] 放射治疗；盐酸羟考酮控释片（奥施康定）；骨转移癌；中重度疼痛

[中图分类号] R738.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2015）01-27-05

[Abstract] Objective To evaluate the curing efficacy of radiotherapy combined with controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） in malignant tumor with skeletal metastases， relieve pain， improve the quality of life of patients. Methods A total of 47 patients suffering from moderate- severe pain caused by skeletal metastases carcinoma，combined radiotherapy with oral drugs for 5weeks.In the first week， controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） alone were taken orally at an initial dose of 10mg q 12h and the dosage was adjusted according to the pain. The second week， conventional radiotherapy（DT 2Gy/f，5f/W） was done and continued to medications（oxycontin） taken continued. VAS， KPS score， and adverse reactions were observed within 1 week（0.5h、1h、12h、24h、72h），and every weekend （DT0Gy， DT 10Gy/5f， 20Gy/10f， DT 30Gy/15f， DT 40Gy/20f）. Observed the VAS， KPS score， and the same index was observed at the end of the third and 5th week （DT 20Gy/10f，DT 40Gy/20f） withdrawal controlled-release oxycodone hydrochloride tablets 24hours later. Figured the pain relief rate （moderate or above）. Results The first weeks， application of controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） alone， remission rate of moderate or above was 95.7% （45/47）； the second ， third ，and the forth weekend， pain relief rate of moderate or above reached over 91.5%， and pain control was effective， so stop drugs partly or lessen the amount of drugs to reduce the side effects ； After Radiation therapy （withdrawal） remission rate of moderate or above was 91.5% （43/47）； In the whole treatment process， pain control in patients was satisfactory， the quality of patients life improved obviously. Conclusion Radiotherapy with controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） has good effects to moderate- severe pain caused by control tumor skeletal metastases， treating both symptoms and root causes and has little serious adverse reactions， is a safe and effective analgesic treatment method.

[Key words] Radiationtherapy； Controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin）；Cancer skeletal metastases； Moderate- severe pain

近年来，恶性肿瘤的发病率逐渐上升，随着病情进展，出现远处转移，骨转移是恶性肿瘤常见的转移部位，约占所有远处转移瘤的近一半[1]。据资料显示癌症患者可在肿瘤的不同阶段发生骨转移，发生率约占30%～85%[2]。疼痛通常成为骨转移癌的首发症状，从间歇性的轻度疼痛，逐渐演变为爆发性的、持续性、中重度的疼痛。骨转移癌的疼痛和功能障碍，给患者及其家属都带来了极大的生理和心理的痛苦和压力，使生活质量受到了严重影响。因此，减轻骨转移癌患者的痛苦、提高生存质量，是治疗晚期恶性肿瘤的主要内容之一。

放射治疗起效快，作用持久，成为骨转移癌的首选治疗方法[3]。据文献报道放射治疗对骨转移癌80%～90%的患者可以获得较持久的止痛效果，同时也有延长生存期的作用[4]。

盐酸羟考酮控释片（奥施康定）为半合成的纯阿片受体激动剂，即释成分占38%，控释成分占62%，具有双相释放双相吸收的特点，血药浓度稳定。整片吞服后出现双吸收时相，1h以内起效，12h持续镇痛，其生物利用度比吗啡更高，药效是吗啡的两倍[5]。根据WHO三阶梯癌痛治疗方案，阿片类镇痛药是癌症疼痛治疗的主要药物[6]。盐酸羟考酮控释片属于第三阶梯用药，是治疗中重度癌痛的主要方法之一。

本研究对河南省肿瘤医院放疗中心2013年1月～2014年6月收集的47例骨转移癌中重度疼痛患者进行了放疗配合盐酸羟考酮控释片口服取得较好的止痛疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

47例骨转移癌中重度疼痛而行放疗配合盐酸羟考酮控释片口服的患者，年龄36～74岁，中位年龄55岁，男26例，女21例。全部患者原发病灶均经病理或细胞学确诊，其中肺癌28例，乳腺癌4例，鼻咽癌、食管癌各3例，肝癌5例，直肠癌、胰腺癌各2例。骨转移灶均经ECT、MRI、CT、或PET/CT检查确诊。分别有头颅骨、脊椎、肋骨、髂骨、坐骨、四肢骨转移。所有病例均有骨转移伴有中重度疼痛，预计生存时间超过3个月，均在化疗结束后1个月以上，血常规、肝肾功能均无异常，无放疗禁忌，所有患者（或家属）均签订放疗知情同意书。根据疼痛程度分级法（VAS）进行疼痛评分，47例疼痛评分均4分以上。KPS评分>40分。

1.2 治疗方法

治疗设备采用瓦里安直线加速器，根据病灶及周围组织器官情况，用6Mv-X线（或者6Mev、9Mev-β线）对骨转移灶区采用常规分割姑息放疗（DT2Gy/次，5次/周），总剂量DT 40Gy/20f。对于多发性骨转移患者选择疼痛最明显的部位。结合影像学资料，在模拟机下对转移灶区域定位，照射野包括骨转移灶并适度外放2.0～5.0cm（对锥体转移者，上下界各包全1个正常锥体，左右界为椎体旁各1.0～2.0cm）。

第1周均给予盐酸羟考酮控释片口服，起始剂量10mg，每12小时1次。初次给药10mg后，0.5h、1h、24h分别评估疼痛缓解度，采用剂量滴定，有爆发性痛者给予皮下注射吗啡5～10mg，根据每日皮下注射吗啡量调整盐酸羟考酮控释片用量。直至VAS评分在3d内控制在3分以下，分别记录0.5h、1h、24h、48h、72h、1W，疼痛缓解情况。

第2周开始放疗配合盐酸羟考酮控释片口服（剂量同第1周调整后用量），分别记录第2～5周末时（照射剂量DT 10Gy/5f、DT 20Gy/10f、DT 30Gy/15f、DT 40Gy/20f）、第3周、第5周（DT 20Gy/10f、DT 40Gy/ 20f）停药24h后，疼痛缓解情况。详细记录患者的VAS评分，KPS评分和药物的不良反应。

1.3 疗效判定标准

1.3.1 疼痛程度分级 采用视觉模拟评分法（VAS） [7]，可分为0分：无疼痛；1～3分：轻度疼痛，疼痛可以忍受，能正常生活，基本不干扰睡眠。4～6分：持续的疼痛，干扰到睡眠，需用镇痛药。7 ～ 10分：重度疼痛：持续的剧烈疼痛，严重干扰到睡眠，需用强镇痛药。

1.3.2 疗效评价[8] 疼痛缓解百分度（%）=（用药前疼痛强度-用药后疼痛强度）/用药前疼痛强度×100%。分为无效、轻度缓解、中度缓解、明显缓解，疼痛减少分别为<25%，25%～50%，50%～75%，>75%。中度以上缓解=中度缓解+明显缓解，依据疼痛缓解度计算中度以上疼痛缓解率。

1.3.3 生活质量评价 采用KPS（karnofsky）评分法[9]，分别在治疗前及治疗后1周进行生活质量评价。

2 结果

2.1 疼痛缓解情况

2.1.1 盐酸羟考酮控释片口服1周内各时间点疼痛缓解情况 第1周单独应用盐酸羟考酮控释片口服，47例患者中首次用药后有8例（17.0%）在0.5h内起效，35例（74.5%）患者在1h内起效，9例（7.9%）患者1h后起效，只有3例（6.3%）患者首次用药后未见起效而加用肌注吗啡。首次用药后 93.6%患者起效，中度以上缓解率59.6%。见表1。

通过剂量滴定调整剂量，24h、48h、72h中度以上疼痛缓解率分别为74.5%、82.9%、93.6%。1周以后均能达到满意止痛效果，服用盐酸羟考酮控释片日剂量20、40、60mg的患者分别有33例（70.2%）、9例（19.1%）及5例（10.6%）。即有35例（74.5%）患者第1天剂量即达稳态，1周以后剂量均能调整完成，如表1所示。在用药期间临时应用药物的有5例用塞来昔布片，3例应用曲马多片，5例应用舒乐安定。

2.1.2 中度以上疼痛缓解情况 第2～5周放疗配合盐酸羟考酮控释片口服，第2～5周末（放疗剂量至DT 10Gy、DT 20Gy、DT 30Gy、DT 40Gy），中度以上缓解率分别为91.5%（43/47）、93.6%（44/47）、97.9%（46/47）、97.9%（46/47）。见表2。

第3周（DT 20Gy）、第5周（DT 40Gy）时，停药24h评价放疗止痛效果。中度以上疼痛缓解率40.4%。药物剂量调整后，停药6例（12.7%），日剂量20mg 35例（74.5%），40mg 4例（8.5%），60mg 2例（4.3%）。药物调整后继续放疗。

第5周（DT 40Gy），停药24h后再次评估放疗止痛效果。完全缓解25例，中度以上缓解率达91.5%。共停药25例（53.2%），调整盐酸羟考酮控释片剂量，日剂量20mg 18例（40.4%），40mg 3例（6.3%），60mg 1例（2.1%）。见表3。

2.2 生活质量评价

KPS评分：第1周提高20分以上者11例（23.4%），提高10～20分15例（31.9%），有21例（44.6%）在10分以下、未改善。至治疗结束，提高20分以上者23例（48.9%），提高10～20分17例（36.2%），7例（14.9%）在10分以下或未改善。放疗配合盐酸羟考酮控释片口服，患者在治疗前后疼痛明显减轻，止痛起效快，生活质量改善明显。

2.3 主要不良反应

治疗期间密切观察患者治疗后反应，每周监测血常规、肝肾功能等。主要不良反应为血液学毒性，表现为白细胞减少，无需处理或经升血治疗后不影响继续治疗。放疗局部反应主要是皮肤干性反应，发生8例（23.4%）局部皮肤色素沉着、瘙痒、红斑。服药后主要不良反应是便秘、恶心、呕吐、厌食、嗜睡、头晕，9例（19.1%）因便秘而服用缓泻剂或灌肠，6例（12.8%）发生恶心、呕吐，2例（4.2%）嗜睡，7例（14.9%）发生头晕，2例（4.2%）尿潴留。所有病例都对症处理或观察后好转。无因严重不良反应而停止治疗的病例。

3 讨论

恶性肿瘤骨转移是肿瘤晚期的常见并发症，会导致疼痛、功能障碍、病理性骨折等。剧烈的局部疼痛为骨转移癌的首发及主要症状，严重影响了患者的生活质量。这就需要一种安全、有效、患者易于接受的治疗方法。目前的治疗方法主要有放疗、化疗、双膦酸盐、内分泌治疗、激素、手术介入等，这些方法都能不同程度地缓解部分患者疼痛。各种治疗方法的止痛机理各不相同，起效时间和维持时间也各不相同，如何选择一种起效快，止痛作用持续平稳，减轻患者痛苦，改善生活质量，是需要临床不断探索的问题。

相关报道[10-11]放疗局部止痛疗效肯定（本观察结果显示，骨转移癌中重度疼痛患者中度以上疼痛缓解率为91.5%），80%～90%的骨转移癌患者放疗后可获得较持久的止痛效果，至少50%的患者疼痛缓解期可达到6个月，70%以上的患者疼痛缓解期达3个月，生活基本上可以自理，保持满意的生存质量。生存期超过1年的患者中，50%～60%持续缓解或直至死亡[12]。姑息性放疗是骨转移癌疼痛的首选方法。

放疗减轻骨痛的机制还没有完全明了，殷蔚伯等[1]认为放射治疗主要是通过放射线抑制或杀死骨组织内的肿瘤细胞，使肿瘤体积缩小，减轻骨膜压力，抑制肿瘤浸润压迫神经，抑制产生痛觉的化学物质的释放，从而减轻疼痛[13]。放疗是癌症骨转移患者止痛、预防病理性骨折、提高患者生活质量的有效方法。

盐酸羟考酮控释片为阿片受体激动剂，有独特的双相释放双相吸收技术，38%即释+62%控释，给药后1h内起效的患者占88.9%，疼痛缓解时间持续12h的患者占77.8%[14]。与本观察结果相似：本观察中47个病例，35例（74.5%）患者在1h内起效，首次用药后93.6%患者起效。24h中度以上缓解率为74.5%。即释部分快速吸收，有效地控制骨转移暴发痛的发生频率和程度，控释部分缓慢吸收，维持12h强效镇痛。本观察病例中，通过剂量滴定，72h后中重度疼痛患者，中度以上缓解率达93.6%。

盐酸羟考酮控释片不仅能止痛，还能改善患者睡眠，焦虑状态，改善患者心理功能状态，且无成瘾性。剂量无极量限制，镇痛作用无封顶效应[6]。研究表明多数患者经羟考酮控释片止痛后行为状态评分升高，生活质量改善。（本观察病例：治疗结束，KPS评分提高20分以上者23例（48.9%），提高10～20分17例（36.2%），提高10分以上者占85.1%。

我们认为对于诊断明确的骨转移癌，病灶或疼痛较局限者，如无放疗禁忌，骨转移癌疼痛应首选放射治疗[14]。对放疗有反应者，治疗表现有效，50%以上患者需要1～2周时间。因此，在放疗起到有效止痛前，放疗过程中，配合盐酸羟考酮控释片口服，可以明显改善疼痛症状。随着放疗剂量的递增，逐渐减小药物用量，达到减轻服药后便秘、恶心、厌食、嗜睡、头晕等不良反应的目的。放疗和盐酸羟考酮控释片止痛方面优势互补，疗效长短结合，能有效控制骨转移癌中重度疼痛明显改善患者生活质量。

本文是在NCCN指南的指导下查阅大量的国内外文献和资料，根据放疗和盐酸羟考酮控释片各自治疗癌性疼痛机理、特点，结合临床实际应用，设计的临床观察，通过对骨转移癌中重度疼痛病例的近期止痛疗效与生活质量、不良反应的评估，说明了中度以上缓解率、生活质量改善情况、不良反应的发生情况，对临床推广应用具有参考价值。然而，本实验为开放的放疗配合药物临床观察性分析，未设置空白对照组，因此无法全面说明放疗配合盐酸羟考酮控释片治疗骨转移癌中重度疼痛对患者病程、更长期预后、并发症等方面的确切影响。尽管如此，通过47例临床病例观察总结，初步证实放疗配合盐酸羟考酮控释片在治疗骨转移癌中重度疼痛方面具有的快速、持续、平稳止痛的效果和改善患者生活质量的价值。

总之，本观察结果显示放疗配合盐酸羟考酮控释片口服治疗恶性肿瘤骨转移所致中重度疼痛，这种即释+控释的制剂实现了快速止痛和持续平稳镇痛，配合放疗治疗骨转移癌灶，更长效止痛，标本兼治，疗效长短结合，明显改善患者生活质量，不良反应轻，可能是骨转移癌中重度疼痛镇痛的一种较好配合治疗方法。

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（收稿日期：2014-09-23）