阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的HbeAg阴性慢性乙肝患者的疗效观察

郭 华,程时德

(1.鄂州职业大学 医学院,2.鄂州市中医院 肝病科,湖北 鄂州 436000)

慢性乙肝病毒感染是世界性的健康难题,其中我国有慢性肝炎患者约3 000万,成为肝硬化或肝癌的主要病因[1]。原来临床上治疗 HbeAg阴性的慢性乙肝患者主要用干扰素-α,现在拉米夫定提供了新的选择[2]。但是拉米夫定治疗慢性肝炎容易出现病毒变异和临床耐药性,并且某些拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者可发展重型肝炎和肝病进展[3]。有研究报道,阿德福韦酯在HbeAg阴性患者应答率为HbeAg阳性患者的2倍[4-5],因此在HbeAg阴性的慢性乙肝患者中应用阿德福韦酯预防耐药性发生比在临床已出现耐药再进行治疗更有战略意义[6]。本文对阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治疗 HbeAg阴性慢性乙肝的疗效进行观察,以期指导临床合理用药。

1 资料和方法

1.1 一般资料

入选病例为2007年1月-2008年1月在门诊就诊的慢性乙型肝炎患者 70名,随机分为两组:阿德福韦酯组和联合用药组。纳入标准如下:(1)纳入试验时服用拉米夫定12个月以上;(2)HBV表面抗原(HbeAg)阴性;(3)组织学或临床上诊断为慢性乙型肝炎,并且临床上对拉米夫定耐受(HBV-DNA﹥106拷贝/mL并且ALT﹥40 u/L)[7]。排除肾功能不全(血肌酐﹥1.5mg/d L)患者、丙型肝炎患者、丁型肝炎患者、妊娠或哺乳妇女和嗜酒者等。

1.2 治疗方法

两组患者都进行一般保肝、对症治疗。阿德福韦酯组患者口服阿德福韦酯 10mg/d,联合治疗组患者在口服阿德福韦酯 10mg/d的基础上加服拉米夫定100mg/d。所有患者均治疗 24个月。治疗前、治疗后1,3,6,12,18及24个月采集静脉血,分别检测 HBV-DNA和ALT。此外,对患者进行常规检查,记录患者不良反应。主要疗效指标为HBVDNA转阴(＜103拷贝 /mL)的患者比例以及ALT水平复常的比例。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般情况

阿德福韦酯组和联合用药组各纳入患者 35例,两组患者基线情况见表1。两组患者在年龄、性别、肾功能、血清 ALT及HBV-DNA均具有可比性(P＞0.05)。另外,阿德福韦酯组和联合治疗组分别有46%和51%的患者在入组前接受过干扰素治疗,在统计学上没有差异(P＞0.05)。

表1 两组患者基线情况

2.2 两组患者的HBV-DNA转阴率比较

两组患者治疗后HBV-DNA转阴率结果见表2。两组患者治疗 1个月后部分患者开始出现 HBVDNA转阴,用药 12个月后两组患者 HBV-DNA转阴率基本稳定。组间比较,联合用药组的HBV-DNA转阴率高于阿德福韦酯组,特别是治疗 18个月以后组间差别具有统计学意义(P＜0.05或 P＜0.01)。

2.3 两组患者的ALT水平和ALT复常率比较

结果见表2。两组患者治疗后1个月患者平均ALT水平与治疗前相比具降低趋势,但在统计学上没有差异,治疗 3个月至24个月两组患者平均 ALT水平和治疗前相比均显著降低(P＜0.01);治疗后两组患者 ALT复常率与治疗前相比均显著增加(P＜0.05或 P＜0.01)。组间比较发现,治疗 1月两组平均 ALT水平在统计学上无差异(P＞0.05);治疗 3个月至24月,与阿德福韦酯组相比,联合用药组在降低患者 ALT水平以及ALT复常率均显著降低(P＜0.05)。

表2 治疗前后两组患者的HBV-DNA转阴率、ALT水平和ALT复常率的变化

2.4 不良反应

阿德福韦酯组出现发热、乏力 1例,联合用药组出现胃肠道反应 1例。不良反应均轻微,表现为一过性,没有停止治疗。

3 讨 论

拉米夫定是第一个正式进入临床治疗乙型肝炎病毒感染的内服核苷类药物。拉米夫定为双脱氧核苷类似物,为逆转录酶抑制剂,最初用于治疗 HIV感染,后来发现对于HBV复制具有抑制作用,近10年将其用于乙型肝炎抗病毒治疗。拉米夫定进入HBV感染细胞后磷酸化为三磷酸拉米夫定而发挥作用。三磷酸拉米夫定既是HBV聚合酶的抑制剂,又是聚合酶的底物,作用靶位是HBV聚合酶反转录活区酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸(YMDD)基序。拉米夫定的抑制作用持续整个治疗过程,同时可使血清ALT降至正常。长期使用可显著改善肝脏坏死、炎症,减轻或阻止肝脏纤维化的进展[8-9]。因其降低HBV-DNA水平确切而快速,且服用方便,不良反应少,在慢性乙型肝炎抗病毒中发挥重要作用,但只有部分患者实现完全应答可顺利停药,大多数患者则需长期治疗才能实现持久应答。随治疗时间延长,因出现 YMDD变异而耐药的风险也逐步增加[10]。

阿德福韦酯是一种新型的核苷类抗乙型病毒性肝炎药物,口服后在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用,阿德福韦是单磷酸核苷酸类似物,在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦,抑制HBV-DNA多聚酶或逆转录酶。其作用机制包括竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长。阿德福韦能有效地抑制HBV-DNA的复制,使 HBV-DNA的滴度迅速降低;还能使病毒载体下降和CD4+、T淋巴细胞活性重建,治疗后能使机体免疫力增强。2005年被中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为一线抗病毒药物后已广泛应用于临床[11]。阿德福韦对HBV野毒株和对拉米夫定耐药的突变株均具有显著的治疗作用,因此成为拉米夫定耐药患者的选择。

据文献报道[9-10],阿德福韦酯联合拉米夫定在治疗肝衰竭和耐药性慢性肝炎效果良好,可使患者HBV-DNA降低或转阴,同时 ALT水平降低或复常。本文用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗 HbeAg阴性的慢性乙肝患者,经过 1个月治疗即可观察到较好的疗效,并且治疗的2年中疗效稳定。因此,对于HbeAg阴性的慢性乙肝患者可以选用阿德福韦酯联合拉米夫定进行治疗,扩大了阿德福韦酯或拉米夫定的临床应用对象。

总之,阿德福韦酯联合拉米夫定或阿德福韦酯单用治疗对拉米夫定耐药的HbeAg阴性慢性乙肝患者均有效,联用效果更好,联合用药不良反应未见显著增加。

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