γ-氨基丁酸的合成研究

西 北 大 学 杨东元 陈开勋

西安利君制药有限公司 王亚红

目前，γ-氨基丁酸（GABA）的制备方法大致可分为化学合成、分离提取和生物合成3大类，但均存在不足之处。其中分离提取方法生产GABA是以天然产物或天然产物经过加工后的副产物为原料，经过提取、分离、提纯制得，生产工艺安全但成本较高。生物合成方法具有操作条件温和、成本低等特点，但投入大、发酵周期长、工业化难度大。化学合成GABA的方法很多，传统的化学合成方法主要有：以邻苯二甲酰亚氨钾和γ-氯丁氰为原料在强烈条件下反应，所得产物与浓硫酸作用后再经过水解制得产品GABA；以吡咯烷酮为起始原料，经氢氧化钙、碳酸氢铵水解开环制得产品GABA；以丁酸和氨水为原料，在γ射线照射条件下，可以得到GABA等。这些合成工艺使用原料毒性大、价格昂贵、反应条件苛刻、安全性较差和产物中有害物质残留严重，不宜作为食品及饲料添加剂使用。

本研究以γ-丁内酯和氯化亚砜为原料在常压下经开环、氯代制得4-氯丁酰氯，再与甲醇进行酯化得4-氯丁酸甲酯。在催化剂作用下与氨水溶液经胺化、水解后分离、纯化得γ-氨基丁酸，并对产品结构进行了表征。与现有合成工艺相比较，本工艺原料易得、反应条件温和、生产过程安全、易于操作、成本较低，并且适合工业化生产。产品纯度97.1%（HPLC法），总收率72.5%（γ-丁内酯计）。产品价格竞争力强，可作为饲料添加剂安全使用。

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器 γ-丁内酯（工业品，山西三维化工有限公司）；氨水溶液（工业品，含量15%，陕西红星化工厂）；氢氧化钠、盐酸、冰醋酸等（分析纯，广东西陇化工有限公司）。

PE-2400型元素分析仪 （美国Perkin-Elmer公司）；TENSOR 37型傅里叶变换红外光谱仪（德国布鲁克公司）；PL6001-L型精密天平 （梅特勒-托利多公司）；Delta320A/C型pH计 （梅特勒-托利多公司）；ZQ UPLC-ESI-MS型质谱仪 （美国Waters公司）。

1.2 GABA的合成

1.2.1 4-氯丁酰氯的合成 γ-丁内酯 （8.6 kg，100 mol）与干燥过氯化铝（580 g）投入 50 L带真空罐的搪玻璃反应釜中。室温下，滴加新蒸过氯化亚砜 （14.29 kg，120 mol）30 min 内加完， 升温至60℃，反应10 h，减压蒸馏，除去小量残留的氯化亚砜后收集69～73℃/1.33 kPa的馏分，得微黄色液体（12.90 kg，91.5%），折光率 n20D=1.4613。

1.2.2 4-氯丁酸甲酯的合成 4-氯丁酰氯（12.9 kg）投入50 L搪玻璃反应釜中，室温下，滴加无水甲醇（3.2 kg），30 min内加完。升温至60℃反应4 h，加入去离子水（20 kg），混合均匀后加入甲苯（15 kg），剧烈搅拌 30 min，静置分层。分出有机相，水相加5 kg甲苯继续搅拌30 min，静置分层，合并有机相至蒸发釜中减压蒸馏，收集73～75℃/4 kPa馏分，得4-氯丁酸的甲酯（12.25 kg，98%）n20D=1.4320。直接用于下步反应。

1.2.3 GABA的合成 4-氯丁酸甲酯 （7.0 kg）投入带冷凝器的50 L搪玻璃反应釜中，10℃下在30 min内分批加入氨水溶液 （6.68 kg，浓度15%），同时加少量KI作催化剂。室温下反应2 h后，缓慢加入浓度10%氢氧化钠水溶液，调节反应体系pH至11.0，升温到60℃，水解3～4 h。用冰醋酸回调体系pH至中性，加入活性炭脱色后将反应液蒸发浓缩至原体积的1/2，降至室温，过滤。滤饼80℃下真空干燥2 h，得白色晶体性粉末。mp 202～203℃，总收率相对于原料γ-丁内酯为72.5%。

2 结果与分析

2.1 胺化反应中胺化试剂的选择和原料配比对产品收率的影响 4-氯丁酸甲酯与胺化试剂反应合成4-氨基丁酸甲酯，选择胺化试剂为液氨及氨水。试验发现，二者均能与4-氯丁酸甲酯迅速发生反应，但使用液氨由于体系无溶剂，反应放热显著，热量不能有效传导，导致局部过热，发生副反应，影响产品纯度。同时液氨在储存运输中较危险。而使用氨水作为氨化试剂，反应条件温和、操作安全，适宜工业化使用。因此选择浓度15%的氨水作为胺化试剂。

4-氯丁酸甲酯与氨水反应合成4-氨基丁酸甲酯，反应为SN1单分子取代反应，动力学上4-氨基丁酸甲酯的生成速率对氨水为零级反应。氨水过量对反应速率的提高贡献很小，在上述工艺条件下原料配比对产物收率的影响见表1。由表1可知，当4-氯丁酸甲酯与氨水摩尔比1∶1.15后，继续提高氨水量后，产物收率没有进一步提高。由于氨水易挥发，为保持反应体系中氨水的浓度，实际生产中采用氨水稍过量。试验表明，4-氯丁酸甲酯与氨水摩尔比为1∶1.15是较合适的。

表1 原料配比对产物收率的影响

2.2 水解时间、温度对产品收率的影响 GABA合成中水解反应选用NaOH水溶液进行，在上述反应条件下水解温度对产物收率的影响见图1。由图1可知，当水解时间为4 h，温度为60℃条件下产物收率最高，高于60℃后随温度的升高，收率下降。主要原因为体系温度过高，水解得到的GABA钠盐容易发生副反应生成吡咯烷酮，当温度高于60℃后发生副反应较显著，使实际得到的GABA量减小。试验表明，当氨化温度为60℃时，反应时间4 h是较合适的，进一步延长反应时间对产品收率影响较小。

2.3 干燥温度对产品纯度的影响 试验中发现，GABA在高温下容易环化成水和吡咯烷酮，影响产品的纯度。因此，浓缩和干燥工段温度不宜过高。试验发现，80℃下真空干燥2 h是较适宜的。可以有效解决产物受热分解问题，保证了产品的纯度。

2.4 合成产物的表征

2.4.1 红外光谱 用KBr压片，产物的红外吸收光谱图见图2。从图2可以看出：2870～2950 cm-1是 -CH2-伸缩振动吸收峰，1660.10 cm-1、1490.05 cm-1是羧基反对称伸缩振动吸收峰，1610.69 cm-1是氨基中N-H对称伸缩振动吸收峰，987.42 cm-1是-CO2H二聚体中-OH面外弯曲振动吸收峰。根据红外光谱解析，产物可能的结构为GABA。

2.4.2 元素分析 对产物进行元素分析结果 （含量）为：C 46.41%，H 8.91%，N 13.61%与计算值（C 46.59%，H 8.80%，N 13.58%）基本相符。

2.4.3 产物的红外光谱分析 MS-ESI（m/z）：86（M-OH），与产品GABA结构分析一致。

3 结论

3.1 通过对影响γ-氨基丁酸各步合成反应因素的分析和实验，确定了适宜的反应条件：氯化亚砜为酯化试剂﹑酯化温度20℃﹑酯化时间10 h﹑15%的氨水为氨化试剂﹑氨化温度为室温﹑氨化时间2 h﹑用NaOH水溶液进行水解反应﹑水解温度60℃﹑水解时间4 h，总收率为72.5%。

3.2 测定产品的熔点m.p.=202～203℃。通过HPLC检测产品纯度为97.1%。通过元素分析、FT-IR和MS对产品进行表征，初步确定所合成的产品为GABA。

3.3 本工艺原料廉价易得无毒、工艺条件温和、操作安全、与传统GABA合成工艺相比，产品生产成本低，所得产品纯度较高，可直接作为饲料添加剂使用。