水飞蓟宾胶囊预防抗结核药物性肝损害疗效观察

连小娟 廖晓丹 翟相虹

肺结核近年在我国有回升趋势,为迅速有效的杀灭结核杆菌控制病情,初治结核一般给予短程化疗方案。短程化疗方案中的利福平、异烟肼、吡嗪酰胺都对肝功能有损害作用,强化治疗阶段很容易出现药物性肝损害,导致患者不能足疗程化疗。水飞蓟宾胶囊在临床多用于治疗脂肪肝等,保肝作用明显,现就其对抗结核药物引起的药物性肝炎的预防作用进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2008年 9月至 2009年 8月我科收治确诊为肺结核初治患者 96例,都是根据肺结核诊断标准[1]确诊的病例其中有浸润性肺结核、结核性胸膜炎、结核性腹膜炎。男 46例,女 50例,平均年龄 35岁,随机分为两组,观察组与对照组各 48例。所有患者用药前检查肝功能正常,乙肝病原学指标阴性,无食物、药物过敏史。

1.2 治疗方法 观察组:短程化疗方案:2HR Z E/4H R,同时口服水飞蓟宾胶囊 70mg/次,3次/d(天津天士力集团生产)。其中异烟肼(H)用法为 0.ZEg/次,1次/d;利福平(R)为 0.45 mg/次,1次/d,早晨空腹口服;吡嗪酰胺(Z)0.75 mg/次,2次/d;乙胺丁醇(E)0.75 mg/次,1次 /d。对照组 :短程化疗方案,不加用其他保肝药物。

1.3 检测指标

1.3.1 治疗过程中观察患者症状如恶心、呕吐、乏力、纳差及黄疸等体征变化情况。

1.3.2 治疗前化验肝功能都正常,乙肝病原学指标阴性。治疗开始后每月化验一次肝功能,如有恶心、呕吐、乏力、纳差等情况随时化验肝功能。出现肝功能异常后每周化验一次肝功能。

1.4 判定指标 在使用抗结核药物过程中出现临床表现、黄疸、肝功能改变,排除各种肝脏本身损害的情况均可以诊断为药物性肝炎[2]。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0软件来进行统计学分析,两样本率的比较采用 χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果比较如下。

表1 两组药物性肝炎发生(例,%)

2.2 药物性肝炎临床表现和处理 发生药物性肝炎时患者临床表现有恶心、呕吐、乏力、纳差、皮肤瘙痒、皮疹、黄疸。出现肝功能严重损害,丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)≥3倍正常上限,或总胆红素(TBil)≥3倍正常上限,或碱性磷酸酶(ALP)≥2倍正常上限[2]时停药观察病情,并给予保肝治疗,肝功能完全正常后选择使用抗结核药物。如肝功能经保肝治疗后无好转甚至继续加重,则停用抗结核药,否则持续至抗结核疗程结束。

3 讨论

药物性肝损害是一种医源性疾病,抗结核药物是引起肝功能损害最常见的药物[3]。一旦出现药物性肝损害,不仅抗结核治疗不能顺利进行,而且增加住院时间和花费。药物的肝损害大多与剂量过大或多药连用有关[4]。抗结核治疗过程中短程化疗方案为多药连用,其中利福平、异烟肼、吡嗪酰胺都对肝功能有损害作用。肝细胞内药物代谢主要依靠细胞色素P450(CYP)酶系进行催化。在反应过程中,产生亲电子代谢产物自由基,而导致肝细胞损害。如异烟肼在经乙酰化后生成低级自由基,诱发脂质过氧化反应,引起肝损害[5]。利福平对肝细胞正常代谢进行干扰,影响胆汁分泌的某些环节,引起肝细胞损害或胆汁分泌障碍。表现为细胞毒型和胆汁淤积型肝炎。异烟肼与利福平合用时发生症状型肝炎比单用要高 10倍,因利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用,使异烟肼代谢过程中肼的释放增加,肼具有肝毒性。吡嗪酰胺肝毒性的发生率为 1.25%。但在常规剂量下肝毒性反应并不多见。有研究表明,含吡嗪酰化胺和不含吡嗪酰胺的化疗方案中肝损害发生率相似[6]水飞蓟宾(silybin)是水飞蓟素(silyma )系n)中具有生物活性的主要成分,具有保肝、抗自由基损伤、抗脂质过氧化等作用,是经典的肝损伤修复药物[7]。水飞蓟宾胶囊(水林佳)为水飞蓟宾与磷脂酰胆碱络合而成的复合物,可增加水飞蓟宾的脂溶性,提高生物利用度(约可提高 3倍),显著增强了其抗脂质过氧化、稳定与修复受损肝细胞膜、促进肝细胞功能恢复等作用。水飞蓟宾胶囊对利福平和异烟肼肝损害的保护作用是与其保护肝细胞膜、抑制脂质过氧化反应、清除异烟肼代谢产生的自由基,阻止利福平对P450酶及与异烟肼产生有毒代谢物相关的诱导等机制有关。水飞蓟宾胶囊可通过其强大的“膜效应”来阻止利福平进入P 450酶受体的结合部位,减弱利福平对P450酶的诱导作用;再者,异烟肼代谢减慢,乙酰肼对P 450 2E 1诱导降低,肝毒性代谢物相继减少,均可减轻两药合用对肝细胞的损伤。综上所说,水飞蓟宾胶囊可减轻抗结核药物对肝细胞的损伤,降低药物性肝炎发生率。

[1] 叶任高,陆再英,谢毅,等.内科学.人民卫生出版社,2003:46-49.

[2] 陈灏珠.实用内科学.人民卫生出版社,2003:1865.

[3] 文彬,叶涛生,周百平.216例药物性肝炎的临床分析.现代医药卫生,2002,18(7):555.

[4] 余卫业,袁静,戴炜,等.药物性肝炎 152例临床分析.中国医师进修杂志,2006,29(2):52.

[5] 白平昌.药物性肝损害发生机制和预防.中西医结合肝病杂志,2009,19(3):184.

[6] 徐新献.抗结核治疗中出现肝损害原因探讨.医药论坛,2009,1(4):211-213.

[7] 陈正跃,吴子钊,张光军,等.水飞蓟宾-磷脂酰胆碱复合物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用.中国新药杂志,2004,13(4):319-321.